T

Tarceva

Thành phần

Cho 1 viên Erlotinib            25 mg

Cho 1 viên Erlotinib            100 mg

Cho 1 viên Erlotinib            150 mg

Viên nén bao phim 25 mg : hộp 30 viên,

Viên nén bao phim 100 mg : hộp 30 viên,

Viên nén bao phim 150 mg : hộp 30 viên

Dược lực

Cơ chế tác dụng

Erlotinib ức chế mạnh sự phosphoryl hóa nội tế bào của HER1/EGFR. HER1/EGFR được bộc lộ trên bề mặt của những tế bào bình thường và những tế bào ung thư. Trong những mô hình phi lâm sàng, sự ức chế EGFR phosphotyrosine gây kìm hãm và/hoặc gây chết tế bào.

Hiệu quả/Các nghiên cứu lâm sàng

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (Tarceva được dùng đơn chất):

Tính hiệu quả và an toàn của Tarceva được chứng minh trong các thử nghiệm có đối chứng với giả dược, mù đôi, ngẫu nhiên (BR.21). Nghiên cứu này được tiến hành ở 17 nước, ở 731 bệnh nhân bị NSCLC di căn hoặc tiến triển tại chỗ sau khi thất bại ít nhất một chế độ điều trị bằng hoá trị liệu. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 dùng Tarceva 150mg hoặc uống giả dược ngày một lần. Số liệu nghiên cứu bao gồm sống thêm toàn bộ, thời gian đến khi các triệu chứng có liên quan đến ung thư phổi xấu đi (ho, khó thở và đau), tỉ lệ đáp ứng, thời gian đáp ứng, sống thêm bệnh không tiến triển, và độ an toàn. Kết cuộc chính là sống thêm.

Do tỉ lệ chọn ngẫu nhiên là 2:1, 488 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng Tarceva và 243 bệnh nhân dùng giả dược. Các bệnh nhân không được chọn dựa trên tình trạng HER/EGFR, giới tính, chủng tộc, tiền sử hút thuốc và phân loại mô học.

Các đặc điểm dân số được cân bằng giữa hai nhóm điều trị. Khoảng 2 phần 3 số bệnh nhân là nam và khoảng một phần ba có điểm về tình trạng hoạt động cơ thể (PS) ban đầu theo ECOG là 2 và 9% có ECOG ban đầu là 3. 93% và 92% số bệnh nhân trong nhóm Tarceva và nhóm giả dược, theo thứ tự, đã được điều trị có chứa platinum trước đó và lần lượt 36% và 37% số bệnh nhân được điều trị bằng taxane trước đó. 50% số bệnh nhân chỉ được điều trị bằng một phác đồ hoá trị trước đó.

Tỉ lệ sống thêm được đánh giá ở dân số theo chủ định điều trị. Sống thêm toàn bộ trung vị được cải thiện 42,5% và là 6,7 tháng ở nhóm dùng Tarceva (KTC 95%, 5,5 – 7,8 tháng) so với 4,7 tháng ở nhóm dùng giả dược (KTC 95%, 4,1 đến 6,3 tháng). Phân tính chính về sống thêm được điều chỉnh cho các yếu tố phân tầng như đã được báo cáo tại thời điểm chọn ngẫu nhiên (PS theo ECOG, đáp ứng tốt nhất với chế độ điều trị trước đó, số phác đồ điều trị trước đó, đã dùng platinum trước đó) và tình trạng HER1/EGFR. Trong phân tích chính này, tỉ số nguy hại hiệu chỉnh liên quan tử vong trong nhóm dùng Tarceva so với nhóm dùng giả dược là 0,73 (KTC 95%, 0,60 đến 0,87) (p=0,001). Tỉ lệ bệnh nhân còn sống tại thời điểm 12 tháng lần lượt là 31,2% và 21,5%.

Lợi ích về sống thêm khi dùng Tarceva được ghi nhận ở hầu hết các phân nhóm bệnh nhân. Nhiều phân nhóm bệnh nhân xác định bởi các giá trị của các yếu tố phân tầng tại thời điểm chọn ngẫu nhiên và lúc bắt đầu, tình trạng HER1/EGFR, dùng taxane trước đó, tiền sử hút thuốc, giới tính, tuổi tác, mô học, sụt cân trước đó, thời gian giữa lần chẩn đoán đầu tiên và chọn ngẫu nhiên, và vị trí địa lý được đánh giá trong những phân tích đơn biến thăm dò để đánh giá mức độ tin cậy của kết quả sống thêm toàn bộ. Hầu hết giá trị tỉ số nguy hại (HR) ở nhóm điều trị bằng Tarceva so với nhóm dùng giả dược dưới 1,0, gợi ý cho thấy lợi ích sống thêm từ Tarceva nhất quán ở các phân nhóm. Đáng lưu ý là lợi ích sống thêm của Tarceva giống nhau ở những bệnh nhân có ECOG PS lúc ban đầu là 2-3 (HR = 0,77) hoặc PS là 0-1 (HR = 0,73) và bệnh nhân đã được điều trị một phác đồ hoá trị trước đó (HR = 0,76) hoặc hai hoặc nhiều phác đồ (HR = 0,76).

Lợi ích sống thêm của Tarceva cũng được quan sát ở những bệnh nhân không có đáp ứng khối u một cách khách quan (theo tiêu chí RECIST). Điều này rõ ràng khi tỉ số nguy hại liên quan tử vong là 0,82 trong số những bệnh nhân những người có đáp ứng tốt nhất là bệnh ổn định và là 0,85 ở những người bị bệnh tiến triển.

Sự xấu đi của các triệu chứng được xác định bằng cách sử dụng câu hỏi về chất lượng cuộc sống EORTC QLQ-C30 và QLQ-LC13. Điểm số ban đầu của các triệu chứng ho, khó thở và đau tương tự trong hai nhóm điều trị. Tarceva đem lại lợi ích giảm triệu chứng bằng cách kéo dài một cách đáng kể thời gian đến khi diễn tiến xấu các triệu chứng như ho (HR = 0,75), khó thở (HR = 0,72) và đau (HR = 0,77), so với giả dược. Các lợi ích trên triệu chứng này không do việc tăng sử dụng xạ trị tạm bợ hoặc thuốc dùng đồng thời trong nhóm dùng Tarceva.

Trung vị thời gian sống mà bệnh không tiến triển là 9,7 tuần ở nhóm dùng Tarceva (khoảng tin cậy 95%, 8,4 – 12,4 tuần) so với 8 tuần ở nhóm dùng giả dược (khoảng tin cậy 95%, 7,9 đến 8,1 tuần). Tỉ số nguy hại đối với tiến triển của bệnh, đã được điều chỉnh cho các yếu tố phân tầng và tình trạng HER1/EGFR, là 0,61 (khoảng tin cậy 95%, 0,51 đến 0,73) (p < 0,001). Tỉ lệ sống thêm mà bệnh không tiến triển ở thời điểm 6 tháng tuần tự là 24,7% và 9,3% cho nhóm dùng Tarceva và nhóm chứng.

Tỉ lệ đáp ứng khách quan theo RECIST trong nhóm dùng Tarceva là 8.9% (khoảng tin cậy 95%, 6,4 đến 12%). Thời gian đáp ứng trung vị là 34,3 tuần, trong khoảng từ 9,7 đến 57,6+ tuần. Hai trường hợp đáp ứng (khoảng tin cậy 95%, 0,9%, 0,1 đến 3,4) được báo cáo trong nhóm dùng giả dược. Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần hoặc bệnh ổn định lần lượt là 44% và 27,5% cho nhóm dùng Tarceva và nhóm dùng giả dược (p=0,004).

Ung thư tụy (Tarceva được dùng đồng thời với gemcitabine)

Hiệu quả và độ an toàn của Tarceva khi phối hợp với gemcitabine như điều trị bước một được đánh giá qua một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược, mù đôi, ngẫu nhiên ở 569 bệnh nhân bị ung thư tụy tiến triển tại chỗ, không phẫu thuật được hoặc di căn. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên 1:1 để được dùng Tarceva (100 mg hoặc 150mg) hoặc giả dược ngày một lần dùng liên tục phối hợp với gemcitabine TM (1000mg/m2, liệu trình 1 – ngày thứ 1, 8, 15, 22, 29, 36 và 43 của liệu trình 8 tuần; liệu trình 2 và các liệu trình tiếp theo – ngày thứ 1, 8 và 15 của liệu trình 4 tuần (về liều và lịch trình điều trị đã được phê chuẩn cho ung thư tuỵ, xem Tóm tắt đặc tính thuốc của gemcitabine). Tarceva hoặc giả dược được uống ngày một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không chấp nhận được. Các kết cuộc nghiên cứu bao gồm sống thêm toàn bộ, tỉ lệ đáp ứng và tỉ lệ sống bệnh không tiến triển. Thời gian đáp ứng cũng được đánh giá. Kết cuộc chính là sống thêm. Tổng số 285 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng gemcitabine kết hợp với Tarceva (261 bệnh nhân trong nhóm dùng 100mg và 24 bệnh nhân trong nhóm dùng 150mg) và 284 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng gemcitabine kết hợp với giả dược (260 bệnh nhân trong nhóm dùng 100mg và 24 bệnh nhân trong nhóm dùng 150mg). Khó có thể rút ra kết luận gì từ một nhóm quá nhỏ dùng 150mg.

Đặc tính dân số ban đầu và đặc điểm bệnh của bệnh nhân là tương đương giữa hai nhóm điều trị, 100mg Tarceva phối hợp với gemcitabine hoặc giả dược phối hợp với gemcitabine, trừ tỉ lệ bệnh nhân nữ hơi nhiều hơn trong nhóm Tarceva (51%) so với nhóm giả dược (44%). Trung vị thời gian từ lúc chẩn đoán ban đầu tới khi chọn ngẫu nhiên là khoảng 1 tháng. Khoảng một nửa số bệnh nhân có điểm hoạt động cơ thể (PS) ban đầu theo tiêu chí ECOG là 1, và 17% có điểm ECOG ban đầu là 2. Phần lớn bệnh nhân có biểu hiện ung thư tụy di căn ngay từ đầu khi vào nghiên cứu (77% trong nhóm dùng Tarceva, 76% trong nhóm dùng giả dược).

Sống thêm được đánh giá trong nhóm bệnh nhân theo chủ định điều trị ban đầu dựa trên số liệu theo dõi sống còn bao gồm 551 ca tử vong. Kết quả được trình bày cho nhóm dùng 100mg (504 ca tử vong). Tỉ số nguy hại về tử vong được điều chỉnh trong nhóm Tarceva so với nhóm giả dược là 0,82% (KTC 95%, 0,69 đến 0,98) (p=0,028). Tỉ lệ bệnh nhân sống 12 tháng là 23,8% trong nhóm dùng Tarceva so với 19,4% trong nhóm dùng giả dược. Trung vị thời gian sống thêm là 6,4 tháng trong nhóm Tarceva so với 6 tháng trong nhóm dùng giả dược.

Trung vị thời gian sống mà bệnh không tiến triển là 3,81 tháng (16,5 tuần) trong nhóm dùng Tarceva (khoảng tin cậy 95%, 3,58 đến 4,93 tháng) so với 3,55 tháng (15,2 tuần) trong nhóm dùng giả dược (khoảng tin cậy 95%, 3,29 đến 3,75 tháng) (p=0,006).

Trung vị thời gian đáp ứng là 23,9 tuần, trong khoảng 3,71 đến 56+ tuần. Tỉ lệ đáp ứng khách quan (đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần) là 8,6% ở nhóm Tarceva và 7,9% ở nhóm chứng. Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần hoặc bệnh ổn định lần lượt là 59% và 49,4% cho nhóm Tarceva và nhóm chứng (p=0,036).

Dược động học

Nồng độ trong máu:

Sau liều uống 150 mg Tarceva, ở trạng thái ổn định, trung vị thời gian đến khi đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương vào khoảng 4 giờ với trung vị nồng độ đỉnh huyết tương đạt được là 1995 ng/mL. Ở thời điểm 24 giờ trước khi dùng liều kế tiếp, trung vị nồng độ tối thiểu huyết tương là 1238 ng/mL. Trung vị AUC đạt được trong suốt quãng thời gian giữa các liều ở trạng thái ổn định là 41300 mcg*giờ/mL.

Hấp thu

Erlotinib uống được hấp thu tốt và có giai đoạn hấp thu kéo dài, với nồng độ đỉnh huyết tương trung bình đạt được sau khi uống 4 giờ. Một nghiên cứu ở những người tình nguyện khoẻ mạnh bình thường cho thấy độ sinh khả dụng ước tính khoảng 59%. Nồng độ sau khi uống có thể tăng bởi thức ăn.

Sau khi hấp thu, erlotinib gắn kết cao trong máu, khoảng 95% gắn với các thành phần máu, chủ yếu với protein huyết tương (ví dụ albumin và acid alpha-1 glycoprotein [AAG]), với khoảng 5% ở dạng tự do.

Phân bố

Erlotinib có thể tích phân bố trung bình là 232 L và phân bố vào trong mô khối u người. Trong một nghiên cứu 4 bệnh nhân (3 bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), và một bệnh nhân bị ung thư thanh quản) uống Tarceva liều hàng ngày là150 mg, mẫu bệnh phẩm u có từ phẫu thuật cắt bỏ vào ngày điều trị thứ 9 cho thấy nồng độ erlotinib ở khối u đạt trung bình 1,185 ng/g mô. Giá trị này tương ứng với giá trị trung bình nói chung của 63% các nồng độ đỉnh huyết tương ghi nhận ở trạng thái ổn định. Các chất chuyển hoá có hoạt tính chính hiện diện trong khối u tại nồng độ trung bình là 160 ng/g mô, tương ứng với giá trị trung bình chung của 113% các nồng độ đỉnh huyết tương ở trạng thái ổn định. Các nghiên cứu phân bố ở mô sử dụng cách chụp đồng vị phóng xạ toàn thân sau khi uống erlotinib đánh dấu bằng 14C ở chuột trụi không có tuyến ức có sự cấy u khác loài HN5 cho thấy sự phân bố ở mô rộng và nhanh với nồng độ tối đa của thuốc đã được đánh dấu phóng xạ (khoảng 73% nồng độ trong huyết tương) quan sát được sau 1 giờ.

Chuyển hóa

Erlotinib được chuyển hóa tại gan bởi các men cytochrome P450 tại gan ở người, chủ yếu bởi CYP3A4 và chuyển hóa ít hơn bởi CYP1A2. Chuyển hóa ngoài gan bởi CYP3A4 ở ruột, CYP1A1 ở phổi, và CYP1B1 ở mô khối u có khả năng đóng góp vào thanh thải chuyển hóa erlotinib. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra khoảng 80-95% erlotinib chuyển hóa bởi men CYP3A4. Có ba con đường chuyển hóa chính được xác định: 1) sự khử O-methyl của từng chuỗi bên hoặc cả hai, sau đó được oxy hóa thành acid carboxylic; 2) oxy hóa một nửa acetylene sau đó thủy phân thành acid aryl carboxylic; và 3) sự hydroxyl hóa vòng thơm của gốc phenyl-acetylene. Những chất chuyển hóa chính của erlotinib tạo bởi sự khử O-methyl của từng chuỗi bên có hiệu lực tương đương với erlotinib trong các nghiệm pháp in vitro tiền lâm sàng và các mẫu mô in vivo. Chúng có mặt trong huyết tương với nồng độ < 10% erlotinib và có dược động học tương tự như erlotinib.

Thải trừ

Các chất chuyển hóa và lượng rất nhỏ của erlotinib được bài tiết chủ yếu qua phân (> 90%), với sự bài tiết tại thận chỉ chiếm một lượng nhỏ liều uống vào.

Độ thanh thải:

Phân tích dược động học ở 591 bệnh nhân dùng Tarceva đơn thuần cho thấy độ thanh thải trung bình là 4,47 l/giờ với thời gian bán hủy trung bình là 36,2 giờ. Vì vậy, thời gian dự kiến để đạt được nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định xảy ra trong khoảng 7-8 ngày. Không có mối quan hệ có ý nghĩa giữa độ thanh thải được dự đoán và tuổi của bệnh nhân, trọng lượng cơ thể, giới tính, và chủng tộc.

Các yếu tố của bệnh nhân có liên quan đến dược động học của erlotinib là bilirubin huyết thanh toàn phần, nồng độ AAG và tình trạng hút thuốc. Nồng độ bilirubin toàn phần huyết thanh tăng và nồng độ AAG tăng đi kèm với tốc độ thanh thải của erlotinib chậm hơn. Những người hút thuốc có tốc độ thanh thải erlotinib nhanh hơn. (xem phần Tương tác thuốc).

Một phân tích thứ hai về dược động học được tiến hành trong đó số liệu của erlotinib được tổng hợp từ 204 bệnh nhân ung thư tụy được dùng erlotinib phối hợp gemcitabine. Phân tích này cho thấy các đồng biến số có ảnh hưởng đến độ thanh thải erlotinib ở những bệnh nhân từ nghiên cứu tụy cũng giống như những gì ghi nhận được trong phân tích dược động học thuốc dùng đơn chất trước đây. Không xác định thêm có hiệu quả của các biến số mới. Gemcitabine dùng đồng thời không tác động lên độ thanh thải huyết tương của erlotinib.

Dược động học ở những đối tượng đặc biệt

Không có các nghiên cứu chuyên biệt cho trẻ em hoặc bệnh nhân lớn tuổi.

Suy gan: Erlotinib được đào thải chủ yếu bởi gan. Nồng độ erlotinib trong máu giống nhau ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan trung bình (điểm Child-Pugh 7-9) so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường trong đó có những bệnh nhân bị ung thư gan nguyên phát hoặc di căn gan.

Suy thận: Erlotinib và các chất chuyển hóa của nó không được bài tiết qua thận một cách đáng kể, dưới 9% liều đơn được tiết ở nước tiểu. Chưa có nghiên cứu lâm sàng nào được tiến hành ở những bệnh nhân có chức năng thận bị suy giảm.

Những người hút thuốc: Nghiên cứu dược động học ở những người khỏe mạnh không hút thuốc và còn đang hút thuốc cho thấy khói thuốc lá làm tăng độ thanh thải và giảm nồng độ của erlotinib. AUC0-&infini; ở người hút thuốc vào khoảng 1/3 so với người chưa bao giờ/đã từng hút thuốc (n=16 trong mỗi nhóm hút thuốc và chưa bao giờ/đã từng hút thuốc). Sự giảm nồng độ này ở người còn hút thuốc có thể do kích thích men CYP1A1 ở phổi và CYP1A2 ở gan.

Trong nghiên cứu then chốt pha III trong NSCLC, những bệnh nhân còn đang hút thuốc đạt nồng độ đáy huyết tương ở trạng thái ổn định là 0,65 mcg/mL (n=16) thấp hơn khoảng 2 lần so với những người chưa từng hoặc đã từng hút thuốc (1,28 mcg/mL, n=108). Tác động này đi kèm với sự gia tăng 24% về thanh thải huyết tương của erlotinib.

Trong một nghiên cứu tăng liều pha I ở bệnh nhân bị NSCLC còn đang hút thuốc, phân tích dược động học ở trạng thái ổn định cho thấy có sự tăng nồng độ erlotinib tỷ lệ thuận với liều khi liều Tarceva được tăng từ 150 mg lên đến liều tối đa được dung nạp là 300 mg. Nồng độ đáy huyết tương ở trạng thái ổn định khi dùng 300 mg ở những người còn hút thuốc trong nghiên cứu này là 1,22 mcg/mL (n=17) (xem phần Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt, Tương tác thuốc).

An toàn tiền lâm sàng

Khả năng sinh ung thư

Bằng chứng về khả năng sinh ung thư chưa được ghi nhận ở các nghiên cứu tiền lâm sàng. Erlotinib không gây độc gene cũng như làm hư hại nhiễm sắc thể trong các nghiên cứu gây độc gene. Các nghiên cứu về khả năng sinh ung lâu dài ở chuột lớn và chuột nhắt đã được tiến hành, tuy nhiên các sang thương tăng sinh tiền ung thư chưa được ghi nhận trong những nghiên cứu độc tính mãn tính kéo dài đến 6 tháng.

Khả năng gây đột biến

Erlotinib cho kết quả âm tính trong bộ mẫu thử chuẩn của nghiệm pháp gây độc gene.

Giảm khả năng sinh sản

Giảm khả năng sinh sản chưa được ghi nhận trong các nghiên cứu ở chuột đực và chuột cái ở các mức liều gần liều tối đa được dung nạp (MTD).

Khả năng gây dị dạng thai

Số liệu từ các thử nghiệm độc tính lên khả năng sinh sản ở chuột và thỏ cho thấy sau khi dùng erlotinib với liều gần MTD và/hoặc liều có độc tính cho mẹ, có sự nhiễm độc phôi, nhưng không có bằng chứng của sự suy giảm khả năng sinh sản, tính gây quái thai, hoặc sự phát triển bất thường về hành vi hoặc thể chất trước hoặc sau đẻ. Độc tính cho mẹ ở cả chuột và thỏ trong những nghiên cứu này xảy ra với nồng độ trong huyết tương tương tự như nồng độ ở người sau khi dùng erlotinib liều 150mg.

Khác

Hiệu quả khi dùng lâu dài đã được ghi nhận ở ít nhất một loài động vật hoặc nghiên cứu bao gồm tác động lên giác mạc (teo, loét), da (thoái hóa và viêm nang lông, đỏ da, và rụng tóc), buồng trứng (teo), gan (hoại tử gan), thận (hoại tử nhú thận và dãn ống thận), và đường tiêu hóa (chậm tiêu ở dạ dày và tiêu chảy). Số lượng hồng cầu, hematocrit và hemoglobin giảm và reticulocytes tăng. Bạch cầu, chủ yếu là bạch cầu trung tính, lại tăng. Có sự tăng liên quan đến điều trị về alanine aminotranferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), và bilirubin.

Các nghiên cứu in vitro về erlotinib đã chỉ ra sự ức chế kênh hERG tại nồng độ cao hơn ít nhất 20 lần nồng độ thuốc ở trạng thái tự do ở người ở liều điều trị. Các nghiên cứu ở chó không cho thấy có kéo dài khoảng QT. Sự xem xét lại một cách hệ thống các số liệu ECG từ 152 đối tượng từ 7 nghiên cứu với những người tình nguyện khỏe mạnh đã không tìm thấy bằng chứng có kéo dài khoảng QT, và các nghiên cứu lâm sàng không tìm thấy bằng chứng loạn nhịp, đi kèm với kéo dài khoảng QT.

Chỉ định

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ:

Tarceva được chỉ định để điều trị những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại ít nhất một chế độ hóa trị liệu trước đó.

Ung thư tuỵ:

Tarceva phối hợp với gemcitabine được chỉ định để điều trị bước một cho những bệnh nhân ung thư tụy tiến triển tại chỗ, không cắt bỏ được hoặc di căn.

Chống chỉ định

Tarceva được chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn trầm trọng với erlotinib hoặc với bất kỳ thành phần nào của Tarceva.

Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng

Thận trọng chung

Tarceva có tiềm năng tương tác thuốc có ý nghĩa về mặt lâm sàng (xem phần Tương tác thuốc)

Bệnh phổi kẽ: Các trường hợp giống bệnh phổi kẽ (ILD), bao gồm những trường hợp tử vong, đôi khi được báo cáo ở những bệnh nhân dùng Tarceva để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), ung thư tụy hoặc các khối u đặc tiến triển khác. Trong một nghiên cứu then chốt BR 21 ở NSCLC, tỉ lệ biến cố giống ILD nặng là 0,8% trong nhóm dùng giả dược lẫn nhóm dùng Tarceva. Trong