Dạng trình bày

Dung dịch tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da

Dạng đăng ký

Thuốc kê đơn

Thành phần

– Thành phần hoạt chất:

Dalteparin natri (INN)

Chất lượng theo Ph Eur và đặc điểm kỹ thuật trong nhà.

Hiệu lực được mô tả bằng các đơn vị chống yếu tố Xa quốc tế (IU) thuộc Tiêu chuẩn quốc tế đầu tiên về Heparin trọng lượng phân tử thấp.

– Hàm lượng hoạt chất

Các ống có chứa natri dalteparin, 10.000 IU (thuốc chống yếu tố Xa) trong 1 ml.

Dược lực học

Natri Dalteparin là một heparin phân đoạn trọng lượng phân tử thấp (trọng lượng phân tử trung bình 6000 Dalton (trong khoảng từ 5.600 đến 6.400 Dalton) được sản xuất từ ​​natri heparin có nguồn gốc từ lợn.

– Cơ chế hoạt động:

Natri Dalteparin là một chất chống huyết khối, hoạt động chủ yếu thông qua khả năng ức chế yếu tố Xa và thrombin của antithrombin. Nó có khả năng ức chế yếu tố Xa mạnh hơn so với kéo dài thời gian đông máu (APTT).

– Tác dụng dược lực học

So với tiêu chuẩn, heparin không phân đoạn, natri dalteparin có tác dụng giảm tác dụng phụ đối với chức năng tiểu cầu và sự kết tập tiểu cầu, và do đó chỉ có tác dụng tối thiểu đối với việc cầm máu nguyên phát. Một số đặc tính chống huyết khối của natri dalteparin được cho là thông qua các tác động trên thành mạch hoặc hệ thống tiêu sợi huyết.

– Bệnh nhi:

Có rất ít thông tin về tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng dalteparin ở bệnh nhi. Nếu sử dụng dalteparin ở những bệnh nhân này, cần theo dõi nồng độ chống Xa.

Dược động học

– Thải trừ:

Thời gian bán thải sau khi tiêm tĩnh mạch và tiêm dưới da tương ứng là 2 giờ và 3,5-4 giờ, gấp đôi so với heparin không phân đoạn.

– Sinh khả dụng:

Sinh khả dụng sau tiêm dưới da khoảng 87% và dược động học không phụ thuộc vào liều. Thời gian bán hủy kéo dài ở những bệnh nhân bị thiếu máu do natri dalteparin được đào thải chủ yếu qua thận.

– Các đối tượng bệnh nhân đặc biệt:

+ Chạy thận nhân tạo:

Ở những bệnh nhân suy thận mạn cần chạy thận nhân tạo, thời gian bán hủy trung bình cuối cùng của hoạt tính chống yếu tố Xa sau khi tiêm tĩnh mạch 5000 IU dalteparin là 5,7 ± 2,0 giờ, tức là lâu hơn đáng kể so với giá trị quan sát được ở những người tình nguyện khỏe mạnh, do đó, tích lũy nhiều hơn có thể được dự đoán trước ​​ở những bệnh nhân này.

+ Bệnh nhi:

Trẻ sơ sinh dưới 2 đến 3 tháng tuổi hoặc <5 kg có tăng nhu cầu sử dụng heparin phân tử lượng thấp (LMWH) trên mỗi kg có thể do thể tích phân bố lớn hơn. Giải thích thay thế cho nhu cầu tăng LMWH trên trọng lượng cơ thể ở trẻ nhỏ bao gồm dược động học của heparin thay đổi và / hoặc giảm biểu hiện hoạt tính chống đông máu của heparin ở trẻ em do giảm nồng độ antithrombin trong huyết tương.

Chỉ định

– Ngăn ngừa đông máu trong tuần hoàn ngoại bào trong quá trình chạy thận nhân tạo hoặc lọc máu, ở bệnh nhân suy thận mạn hoặc suy thận cấp.

– Điều trị huyết khối tĩnh mạch (VTE) có biểu hiện lâm sàng như huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), thuyên tắc phổi (PE) hoặc cả hai.

– Đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không sóng Q (bệnh mạch vành không ổn định-UCAD), dùng đồng thời với aspirin.

– Sử dụng mở rộng: Fragmin có thể được sử dụng sau 8 ngày ở những bệnh nhân đang chờ làm thủ thuật chụp mạch / tái thông mạch

Chống chỉ định

– Đã biết quá mẫn cảm với Fragmin hoặc các heparin trọng lượng phân tử thấp khác và / hoặc heparin, ví dụ: tiền sử giảm tiểu cấu (typ II) qua trung gian miễn dịch xác định hoặc nghi ngờ do heparin, loét dạ dày tá tràng cấp tính; xuất huyết não; xuất hiện tạng hoặc xuất huyết cấp tính khác; rối loạn đông máu nghiêm trọng; viêm nội tâm mạc nhiễm trùng cấp tính hoặc dưới cấp tính; chấn thương và phẫu thuật hệ thần kinh trung ương, mắt và tai.

– Ở những bệnh nhân sử dụng Fragmin để điều trị thay vì điều trị dự phòng, gây tê tại chỗ và / hoặc gây tê cục bộ trong các thủ thuật phẫu thuật chọn lọc được chỉ định với liều cao dalteparin (như những thuốc cần thiết để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính, tắc mạch phổi và bệnh mạch vành không ổn định ).

Liều dùng và cách dùng

– Liều dùng khuyến cáo cho người lớn

(i) Ngăn ngừa đông máu trong chạy thận nhân tạo và lọc máu

Trong suy thận mạn cho bệnh nhân không có nguy cơ chảy máu bổ sung, liều lượng là:

(a) Chạy thận nhân tạo dài hạn hoặc lọc máu – thời gian chạy thận nhân tạo / lọc máu kéo dài hơn 4 giờ;
Một liều tiêm tĩnh mạch Fragmin 30-40 IU (chống yếu tố Xa) / kg thể trọng, sau đó là tiêm truyền 10 – 15 IU (chống yếu tố Xa) / kg thể trọng / giờ.

(b) Chạy thận nhân tạo ngắn hoặc lọc máu – thời gian chạy thận nhân tạo / lọc máu dưới 4 giờ:

+ Liều như trên, hoặc, 1 liều tiêm tĩnh mạch Fragmin 5000 IU (chống yếu tố Xa).

+ Cả chạy thận nhân tạo trong thời gian dài hay ngắn hạn và lọc máu, nồng độ chống yếu tố Xa huyết tương phải nằm trong khoảng 0,5-1,0 IU (chống yếu tố Xa) / ml.

+ Trong suy thận cấp, hoặc suy thận mạn ở bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, liều dùng là:

1 liều tiêm tĩnh mạch Fragmin 5-10 IU (chống yếu tố Xa) / kg thể trọng, sau đó tiêm truyền 4-5 IU (chống yếu tố Xa) / kg thể trọng / giờ.
Nồng độ chống yếu tố Xa huyết tương phải nằm trong khoảng 0,2-0,4 IU (Anti-Factor Xa) / ml.

Khi cần thiết, nên theo dõi tác dụng chống huyết khối của Fragmin bằng cách phân tích hoạt tính chống yếu tố Xa, sử dụng xét nghiệm cơ chất tạo màu thích hợp. Điều này là do Fragmin chỉ có tác dụng kéo dài vừa phải đối với các xét nghiệm thời gian đông máu như APTT hoặc thời gian thrombin.

(ii) Điều trị huyết khối tĩnh mạch (VTE).

Fragmin có thể được tiêm dưới da dưới dạng tiêm một lần mỗi ngày hoặc tiêm hai lần mỗi ngày.

(a) Dùng 1 lần hàng ngày

Tiêm dưới da 200 IU / kg trọng lượng cơ thể mỗi ngày một lần. Không cần giám sát tác dụng chống đông máu. Liều duy nhất hàng ngày không được vượt quá 18.000 IU.

(b) Dùng 2 lần hàng ngày

Tiêm dưới da 1 liều 100 IU / kg trọng lượng cơ thể hai lần mỗi ngày có thể được sử dụng cho bệnh nhân tăng nguy cơ chảy máu. Theo dõi điều trị nói chung là không cần thiết nhưng có thể được thực hiện với xét nghiệm chức năng chống yếu tố Xa. Khi cần lấy mẫu, nồng độ tối đa được lấy 3-4 giờ sau tiêm. Nồng độ huyết tương được khuyến nghị là từ 0,5-1,0 IU (chống yếu tố Xa) / ml.

Có thể bắt đầu chống đông đồng thời với thuốc đối kháng vitamin K đường uống. Điều trị bằng Fragmin được tiếp tục cho đến khi nồng độ phức hợp prothrombin (yếu tố II, VII, IX và X) đã giảm xuống mức điều trị. Thông thường cần ít nhất 5 ngày điều trị kết hợp.

(iii) Bệnh động mạch vành không ổn định

Tiêm dưới da 120 IU / kg trọng lượng cơ thể mỗi 12 giờ trong thời gian tối đa 8 ngày nếu bác sĩ xem xét về lợi ích. Liều tối đa là 10.000 IU / 12 giờ

Bệnh nhân cần điều trị sau 8 ngày, trong khi chờ chụp mạch máu / tái thông mạch máu, nên dùng liều cố định 5.000 IU (phụ nữ <80 kg và nam <70 kg) hoặc 7.500 IU (nữ ≥80 kg và nam 70 kg) mỗi 12 giờ. Điều trị được khuyến cáo nên được thực hiện cho đến ngày tiến hành thủ tục tái thông mạch (PTCA hoặc CA BG) nhưng không quá 45 ngày.

– Bệnh nhi:

Sự an toàn và hiệu quả của natri dalteparin ở trẻ em chưa được thiết lập.

+ Theo dõi mức độ chống Xa ở trẻ em

Việc đo nồng độ chống Xa cực đại vào khoảng 4 giờ sau liều nên được xem xét đối với một số bệnh nhân đặc biệt nhận sử dụng Fragmin, chẳng hạn như trẻ em. Đối với điều trị bằng liệu pháp với liều dùng mỗi ngày một lần, nồng độ chống Xa tối đa thường phải được duy trì trong khoảng 0,5 đến 1,0 IU / mL được đo sau 4 giờ sau dùng thuốc. Trong trường hợp chức năng sinh lý thận yếu và thay đổi như ở trẻ sơ sinh, cần theo dõi chặt chẽ mức độ chống Xa. Đối với điều trị dự phòng, nồng độ chống Xa thường được duy trì trong khoảng 0,2-0,4IU / mL.

Như với tất cả các thuốc chống huyết khối, có nguy cơ chảy máu toàn thân khi sử dụng Fragmin. Cần thận trọng khi sử dụng Fragmin trong điều trị liều cao cho bệnh nhân mới được phẫu thuật. Sau khi điều trị được bắt đầu, bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận các biến chứng chảy máu. Điều này có thể được thực hiện bằng cách kiểm tra thể chất thường xuyên của bệnh nhân, quan sát chặt chẽ ống dẫn lưu phẫu thuật và đo huyết sắc tố định kỳ và xác định chống Xa.

– Người cao tuổi

Fragmin đã được sử dụng an toàn ở bệnh nhân cao tuổi mà không cần điều chỉnh liều.

Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng

Không dùng thuốc bằng đường tiêm bắp. Do nguy cơ của khối máu tụ, nên tránh tiêm bắp các chế phẩm y tế khác khi liều dalteparin 24 giờ vượt quá 5.000 IU.

Cần thận trọng ở những bệnh nhân tăng nguy cơ biến chứng chảy máu, ví dụ: Sau phẫu thuật hoặc chấn thương, đột quỵ xuất huyết, suy gan hoặc thận nặng, giảm tiểu cầu hoặc chức năng tiểu cầu bị khiếm khuyết, tăng huyết áp không kiểm soát, bệnh lý võng mạc tăng huyết áp hoặc tiểu đường, bệnh nhân được điều trị đồng thời bằng thuốc chống đông máu / kháng tiểu cầu. Cần theo dõi khi điều trị liều cao bằng dalteparin (như những thuốc cần thiết để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính, tắc mạch phổi và bệnh động mạch vành không ổn định).

Nên đếm tiểu cầu trước khi bắt đầu điều trị với Fragmin và cần được theo dõi thường xuyên. Cần thận trọng đặc biệt trong việc giảm tiểu cầu tiến triển nhanh và giảm tiểu cầu nặng (<100.000 / µl) liên quan đến kết quả dương tính hoặc chưa biết của xét nghiệm in vitro đối với kháng thể chống tiểu cầu khi có Fragmin hoặc các heparin phân tử lượng thấp khác và / hoặc heparin

Fragmin chỉ gây ra sự kéo dài vừa phải của thời gian APTT và thrombin. Theo đó, việc tăng liều dựa trên việc kéo dài APTT có thể gây quá liều và chảy máu. Do đó, việc kéo dài APTT chỉ nên được sử dụng như một thử nghiệm quá liều.

– Giám sát nồng độ chống Xa

Theo dõi mức độ chống Xa ở bệnh nhân sử dụng Fragmin thường không được yêu cầu nhưng nên được xem xét cho các nhóm bệnh nhân cụ thể như bệnh nhi, bệnh nhân suy thận, bệnh nhân rất gầy hoặc béo phì, phục nữ có thai hoặc bệnh nhân có nguy cơ chảy máu hoặc tái phát.

Khi cần theo dõi, các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm sử dụng chất nền tạo màu được coi là phương pháp được lựa chọn để đo mức độ chống Xa. Không nên sử dụng thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (APTT) hoặc thời gian thrombin vì các xét nghiệm này tương đối không nhạy cảm với hoạt tính của dalteparin. Việc tăng liều dalteparin trong nỗ lực kéo dài APTT có thể dẫn đến chảy máu.

Bệnh nhân chạy thận nhân tạo mạn tính với dalteparin cần một quy tắc điều chỉnh liều ít hơn và dẫn tới kiểm soát mức độ chống Xa ít hơn. Bệnh nhân chạy thận nhân tạo cấp tính có thể không ổn định hơn và cần theo dõi toàn diện hơn về mức độ chống Xa.

Bệnh nhân có chức năng gan bị rối loạn nghiêm trọng có thể cần giảm liều và cần được theo dõi phù hợp.

Nếu nhồi máu cơ tim xuyên thành mạch xảy ra ở những bệnh nhân có thể điều trị tan huyết khối, không bắt buộc phải ngừng điều trị với Fragmin, nhưng có thể làm tăng nguy cơ chảy máu.

Vì các heparin trọng lượng phân tử thấp có các đặc điểm khác nhau, nên chuyển sang sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp thay thế. Các hướng dẫn sử dụng liên quan đến từng sản phẩm cụ thể phải được tuân thủ vì các liều lượng khác nhau có thể được yêu cầu.

– Khả năng thay thế với các thuốc chống đông máu khác

Dalteparin không thể được sử dụng thay thế cho nhau (đơn vị cho đơn vị) với heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp khác, hoặc polysaccharide tổng hợp. Mỗi loại thuốc này khác nhau về nguyên liệu ban đầu, quy trình sản xuất, tính chất hóa lý, sinh học và lâm sàng, dẫn đến sự khác biệt về nhận dạng sinh hóa, liều lượng, và có thể hiệu quả lâm sàng và an toàn. Mỗi loại thuốc này là duy nhất và có hướng dẫn sử dụng riêng.

Heparin có thể ức chế sự tiết aldosterone của tuyến thượng thận dẫn đến tăng kali máu, đặc biệt ở những bệnh nhân bị đái tháo đường, suy thận mạn tính, nhiễm toan chuyển hóa trước đó, tăng kali huyết tương hoặc uống thuốc giảm kali. Nguy cơ tăng kali máu dường như tăng theo thời gian điều trị nhưng thường hồi phục. Nên đo kali huyết tương ở những bệnh nhân có nguy cơ trước khi bắt đầu điều trị bằng heparin và được theo dõi thường xuyên sau đó đặc biệt nếu điều trị kéo dài quá 7 ngày.

Khi gây tê thần kinh (gây tê ngoài màng cứng / cột sống) hoặc chọc dò tủy sống được sử dụng, bệnh nhân có nguy cơ bị tụ máu ngoài màng cứng hoặc cột sống, có thể dẫn đến tê liệt lâu dài hoặc vĩnh viễn. Nguy cơ của những hậu quả này tăng lên khi sử dụng ống thông ngoài màng cứng hoặc sử dụng đồng thời các thuốc ảnh hưởng đến cầm máu, như thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thuốc ức chế tiểu cầu hoặc thuốc chống đông máu khác. Nguy cơ cũng có thể tăng do chấn thương hoặc lặp lại ở màng cứng hoặc cột sống. Bệnh nhân cần được theo dõi thường xuyên các dấu hiệu và triệu chứng suy yếu thần kinh khi dùng thuốc chống đông liên quan đến gây tê ngoài màng cứng / cột sống.

Việc đặt hoặc loại bỏ ống thông ngoài màng cứng hoặc tủy sống nên được hoãn lại đến 10-12 giờ sau khi dùng liều dalteparin để điều trị dự phòng huyết khối, trong khi ở những người dùng liều dalteparin điều trị cao hơn (như 100 IU / kg -120 IU / kg mỗi 12 giờ hoặc 200 IU / kg mỗi ngày một lần), khoảng thời gian này nên tối thiểu là 24 giờ.

Nếu bác sĩ quyết định điều trị chống đông trong khi gây tê ngoài màng cứng hoặc cột sống, cần cảnh giác cao độ và theo dõi thường xuyên để phát hiện bất kỳ dấu hiệu và triệu chứng suy yếu thần kinh nào như đau lưng, giảm cảm giác hoặc thiếu vận động (tê liệt và yếu ở chi dưới) và rối loạn chức năng ruột hoặc bàng quang. Điều dưỡng nên được đào tạo để phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng như vậy. Bệnh nhân nên được hướng dẫn để thông báo ngay cho y tá hoặc bác sĩ lâm sàng nếu họ gặp bất kỳ trong số này.

Nếu nghi ngờ có dấu hiệu hoặc triệu chứng của tụ máu ngoài màng cứng hoặc cột sống, chẩn đoán và điều trị khẩn cấp có thể bao gồm giảm áp tủy sống.

Chưa có nghiên cứu đầy đủ để đánh giá việc sử dụng Fragmin an toàn và hiệu quả trong việc ngăn ngừa huyết khối van ở bệnh nhân có van tim giả. Liều dự phòng của thuốc Fragmin không đủ để ngăn ngừa huyết khối van ở bệnh nhân có van tim giả. Việc sử dụng Fragmin không thể được khuyến nghị cho mục đích này.

Khi điều trị lâu dài bệnh mạch vành không ổn định, chẳng hạn như trước khi tái thông mạch máu, nên giảm liều khi suy giảm chức năng thận (S-creatinine> 150 μmol / l).

– Bệnh nhi:

Kinh nghiệm lâm sàng điều trị trẻ em còn hạn chế. Nếu sử dụng dalteparin ở trẻ em, cần theo dõi nồng độ chống Xa.
Việc sử dụng các loại thuốc có chứa benzyl alcohol làm chất bảo quản cho trẻ sinh non có liên quan đến Hội chứng thở hổn hển gây tử vong.

– Bệnh nhân cao tuổi (đặc biệt từ 80 tuổi trở lên)

Có thể tăng nguy cơ biến chứng chảy máu trong phạm vi liều điều trị. Cần theo dõi lâm sàng cẩn thận.

Tương tác thuốc

Cần xem xét khả năng của các tương tác sau với Fragmin:

(i) Tăng cường tác dụng chống đông máu bằng thuốc chống đông máu / thuốc chống kết tập tiểu cầu, ví dụ: aspirin / dipyridamole, thuốc đối kháng thụ thể GP IIb / IIIa, chất đối kháng vitamin K, NSAID, ví dụ: indomethacin, thuốc gây độc tế bào, dextran, thuốc tiêu sợi huyết, sulphinpyrazone, probenecid và axit ethacrynic.

(ii) Việc giảm tác dụng chống đông máu có thể xảy ra khi sử dụng đồng thời các thuốc kháng histamine, glycoside tim, tetracycline và axit ascorbic.

Vì NSAID và ASA giảm đau / chống viêm làm giảm sản xuất prostaglandin giãn mạch, và có liên quan tới lưu lượng máu thận và bài tiết qua thận, nên đặc biệt thận trọng khi dùng dalteparin đồng thời với NSAID hoặc ASA liều cao ở bệnh nhân suy thận.

Tuy nhiên, nếu không có chống chỉ định cụ thể, bệnh nhân mắc bệnh mạch vành không ổn định (đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu không sóng Q) sẽ được điều trị bằng axit acetylsalicylic liều thấp.

Vì heparin đã được chứng minh là có tương tác với nitroglycerine tiêm tĩnh mạch, penicillin liều cao, quinine và thuốc lá, nên không thể loại trừ tương tác với dalteparin.

Bệnh nhi: Nghiên cứu tương tác chỉ được nghiên cứu ở người lớn.

Tác dụng ngoài ý

Khoảng 3% bệnh nhân đang được điều trị dự phòng có báo cáo về các tác dụng không mong muốn.

– Rối loạn hệ thống máu và bạch huyết:

+ Chung: Giảm tiểu cầu nhẹ (loại I), thường hồi phục trong quá trình điều trị

+ Không rõ: Giảm tiểu cầu do heparin qua trung gian miễn dịch (loại II, có hoặc không có biến chứng huyết khối liên quan)

-Rối loạn hệ thống miễn dịch:

+ Không phổ biến: Quá mẫn

+ Không rõ: Phản ứng phản vệ

– Rối loạn hệ thần kinh:

+ Không rõ: Chảy máu nội sọ đã được báo cáo và một số đã gây tử vong

– Rối loạn tim:

+ Không rõ: Huyết khối van tim giả

– Rối loạn mạch máu

+ Phổ biến: Xuất huyết

– Rối loạn tiêu hóa:

+ Không rõ: Chảy máu sau phúc mạc đã được báo cáo và một số đã gây tử vong

– Rối loạn gan và mật:

+ Phổ biến: Nồng độ cao thoáng qua của transaminase

– Rối loạn da và mô dưới da:

+ Không phổ biến: Mề đay, ngứa

+ Hiếm hoi: Hoại tử da, rụng tóc thoáng qua

+ Không rõ: Phát ban

– Rối loạn chung và trạng thái tại nơi tiêm thuốc:

+ Phổ biến: Tụ máu dưới da tại chỗ tiêm, Đau ở chỗ tiêm

– Các biến chứng do chấn thương, ngộ độc và tiến hành thủ thuật:

+ Không rõ: Tụ máu cột sống hoặc ngoài màng cứng

Nguy cơ chảy máu là tùy thuộc vào liều. Hầu hết là chảy máu nhẹ. Chảy máu nghiêm trọng đã được báo cáo, một số trường hợp với hậu quả tử vong.

Các sản phẩm heparin có thể gây ra chứng hạ đường huyết dẫn đến tăng kali huyết tương. Hiếm khi, tăng kali máu đáng kể về mặt lâm sàng có thể xảy ra đặc biệt ở những bệnh nhân bị suy thận mạn tính và đái tháo đường.

Điều trị lâu dài bằng heparin có liên quan đến nguy cơ loãng xương. Mặc dù điều này đã không được quan sát thấy với dalteparin, nguy cơ loãng xương có thể được loại trừ.

– Bệnh nhi:

Tần suất, loại và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng bất lợi ở trẻ em dự kiến sẽ giống như ở người lớn. Sự an toàn khi sử dụng dalteparin dài hạn chưa được thiết lập.

Quá liều

Tác dụng chống đông máu (tức là kéo dài APTT) gây ra bởi thuốc Fragmin bị ức chế bởi protamine. Vì bản thân protamine có tác dụng ức chế cầm máu nguyên phát nên chỉ được sử dụng trong trường hợp khẩn cấp.

Việc kéo dài thời gian đông máu do Fragmin gây ra có thể được trung hòa hoàn toàn bởi protamine, nhưng hoạt tính chống yếu tố Xa chỉ được trung hòa đến khoảng 25-50%. 1 mg protamine ức chế tác dụng của 100 IU (Anti-Factor Xa) của Fragmin.

Bài viết Fragmine đã xuất hiện đầu tiên vào ngày Benh.vn.