Tên chung quốc tế: Flumazenil.

Loại thuốc: Chất đối kháng benzodiazepin.

Dạng thuốc và hàm lượng

Ống tiêm: 500 microgam/5 ml, 1000 microgam/10 ml.

Cơ chế tác dụng

Flumazenil là một imidazobenzodiazepin. Ðây là chất đối kháng benzodiazepin tác dụng cạnh tranh trên hệ thần kinh trung ương tại thụ thể benzodiazepin. Flumazenil chẹn tác dụng của các chất chủ vận trên thụ thể benzodiazepin như cyclopyrolon và triazolopiridazin.

Tuy nhiên, flumazenil không tác động đến tác dụng của những chất không có ái lực với thụ thể benzodiazepin và vì thế flumazenil không tác động đến các barbiturat, ethanol, meprobamat, các chất tương tự GABA hoặc các chủ vận trên thụ thể adenosin.

Sau khi tiêm truyền flumazenil trong vòng 30 – 60 giây, tác dụng giảm đau và gây ngủ của benzodiazepin bị mất đi nhanh chóng.

Tác dụng đối kháng benzodiazepin mất đi trong vòng 1 – 3 giờ, tùy thuộc vào liều và nửa đời đào thải của benzodiazepin đã được dùng.

Dược động học

Sau khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ huyết tương của flumazenil đi theo mô hình dược động học hai pha với nửa đời phân bố ban đầu đối kháng là 7 – 10 phút và nửa đời cuối là 41 – 79 phút. Nồng độ đỉnh của flumazenil tỷ lệ với liều dùng có thể tích phân bố biểu kiến là 0,5 lít/kg. Sau tái phân bố, thể tích phân bố biểu kiến biến thiên từ 0,77 đến 1,60 lít/kg. Liên kết protein xấp xỉ 50% và thuốc không tỏ ra phân chia ưu tiên vào trong hồng cầu.

Flumazenil là thuốc được thải trừ nhanh. Ðộ thanh thải flumazenil xảy ra chủ yếu do chuyển hóa ở gan và phụ thuộc vào dòng máu qua gan. Trong những nghiên cứu dược động học của những người tình nguyện bình thường, độ thanh thải toàn bộ biến thiên từ 0,7 tới 1,3 lít/giờ/kg. Dưới 1% liều sử dụng thải trừ không biến đổi qua nước tiểu. Phần lớn các chất chuyển hóa của flumazenil phân lập được từ nước tiểu là acid tự do de- ethylat và dạng liên kết glucuronid. Nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy acid tự do de-ethylat không có hoạt tính dược động học. Thải trừ thuốc có gắn phóng xạ trong vòng 72 giờ, 90 tới 95% hoạt tính phóng xạ xuất hiện trong nước tiểu và 5 – 10% trong phân.

Chỉ định

Làm mất tác dụng của benzodiazepin trên hệ thần kinh trung ương (gây ngủ li bì) trong gây mê và hồi sức cấp cứu.

Trong trường hợp hôn mê, dùng để xác định hay loại trừ nguyên nhân nhiễm độc do benzodiazepin. Ðiều trị nhiễm độc benzodiazepin, nếu nặng cần phải đặt nội khí quản và hỗ trợ hô hấp.

Dùng cho những người bệnh đặc biệt nhạy cảm với benzodiazepin, như trẻ nhỏ và người cao tuổi.

Chống chỉ định

Trường hợp mẫn cảm với flumazenil hoặc benzodiazepin.

Người bệnh đã dùng benzodiazepin để kiểm soát tình trạng đe dọa tính mạng (ví dụ: kiểm soát áp lực nội sọ và trạng thái động kinh). Người bệnh có dấu hiệu quá liều nghiêm trọng của thuốc chống trầm cảm ba vòng.

Liều lượng và cách dùng

Làm mất tác dụng giảm ý thức hay trong gây mê:

Liều khởi đầu của flumazenil là 0,2 mg (2 ml), tiêm tĩnh mạch trong khoảng 15 giây. Nếu ý thức chưa trở lại như mong muốn, sau 45 giây có thể tiêm thêm 0,2 mg (2 ml) và nếu cần cứ 60 giây lại tiêm (tối đa 4 lần tiêm thêm) cho đến tổng liều tối đa là 1 mg (10 ml). Liều lượng tùy theo đáp ứng từng người bệnh (đa số đáp ứng với liều từ 0,6 đến 1 mg).

Trong trường hợp tái xuất hiện tác dụng an thần, có thể lặp lại liều trên (nghĩa là tối đa 1 mg chia thành liều 0,2 mg cách nhau ít nhất 1 phút) với khoảng cách 20 phút cho tới tối đa 3 mg trong khoảng thời gian 1 giờ.

Nên tiêm flumazenil với lượng nhỏ nhiều lần (không tiêm 1 lần liều lớn) để kiểm soát được hiện tượng hồi tỉnh như mong muốn và hạn chế ít nhất tác dụng không mong muốn.

Xử trí nghi ngờ quá liều benzodiazepin:

Dùng liều khởi đầu flumazenil là 0,2 mg (2 ml) tiêm tĩnh mạch trong 30 giây. Nếu mức độ ý thức chưa được như mong muốn, 30 giây sau tiêm thêm 1 liều 0,3 mg (3 ml) trong 30 giây. Có thể tiêm thêm các liều 0,5 mg (5 ml) trong 30 giây, mỗi phút một lần, tổng liều có thể tới 3 mg.

Không được tiêm nhanh flumazenil. Người bệnh phải được đảm bảo thông khí và có đường tĩnh mạch trước khi dùng thuốc và nên cho người bệnh tỉnh lại dần dần.

Hầu hết người bệnh dùng quá liều benzodiazepin đáp ứng với tổng liều 1 – 3 mg flumazenil và những liều trên 3 mg không chắc đã cho thêm tác dụng. Trong một số trường hợp, người bệnh đáp ứng kém với liều 3 mg, có thể cần phải tăng thêm liều tới tổng liều 5 mg (tiêm chậm, cách dùng như nêu ở trên).

Nếu người bệnh vẫn không đáp ứng sau 5 phút sau khi đã tiêm tới tổng liều 5 mg flumazenil, thì nguyên nhân chính gây ngủ rất có thể không phải là do benzodiazepin và có tiêm thêm flumazenil chắc cũng không có hiệu quả.

Trong trường hợp tái xuất hiện tác dụng an thần, có thể dùng những liều nhắc lại 20 phút 1 lần nếu cần, nhưng không quá 1 mg/lần (tốc độ 0,5 mg/phút) và không quá 3 mg trong một giờ.

Liều trên đối tượng đặc biệt:

Liều ở người suy thận hoặc gan: Không cần thiết điều chỉnh liều ở người suy thận. Tuy nhiên, thuốc chuyển hóa chủ yếu ở gan, nên cẩn thận hiệu chỉnh liều ở người có tổn thương gan.

Liều ở trẻ em: Chưa xác định được liều ở trẻ em. Cần cân nhắc lợi/hại. Chú ý trẻ nhỏ đặc biệt nhạy cảm với thuốc này.

Liều ở người cao tuổi: Chưa xác định được liều ở người cao tuổi, nhưng cần nhớ là những người cao tuổi đặc biệt nhạy cảm với thuốc này.

Thận trọng

– Người bệnh có chấn thương sọ não cần thận trọng nguy cơ tăng áp lực nội sọ. Sự mất đi nhanh chóng tác dụng an thần của benzodiazepin có thể làm tăng áp lực nội sọ ở những người bệnh tổn thương nặng ở đầu.

– Trường hợp nhiễm độc hỗn hợp, đôi khi có thể nguy hiểm khi làm mất tác dụng của benzodiazepin. Ví dụ trường hợp ngộ độc khi có nguy cơ gây cơn động kinh (thuốc chống trầm cảm ba vòng), hoặc khi loạn nhịp tim nặng (cloral hydrat) hoặc trường hợp benzodiazepin là thuốc giải độc (nhiễm độc cloroquin).

– Vì flumazenil có thời gian tác dụng ngắn và có thể cần dùng liều nhắc lại, nên phải theo dõi chặt chẽ người bệnh cho đến khi hết mọi tác dụng trung ương của benzodiazepin.

Thuốc chủ vận benzodiazepin có tiềm năng gây phụ thuộc thuốc khi dùng kéo dài. Các triệu chứng như trầm cảm, hồi hộp, mất ngủ hồi ứng, kích thích, ra mồ hôi và ỉa chảy có thể tăng lên sau khi cắt đột ngột chất chủ vận benzodiazepin ở người bệnh đã được điều trị trong thời gian dài. Tiêm nhanh flumazenil cho những người bệnh này cũng có thể gây nên những triệu chứng cai thuốc như vậy và cần phải tránh.

Không được dùng flumazenil để làm mất hiệu lực gây mê cho đến khi tác dụng chẹn thần kinh cơ đã hết.

Ở những người bệnh nguy cơ cao, cần phải cân nhắc giữa lợi thế làm mất tác dụng trầm cảm trên hệ thần kinh trung ương của benzodiazepin với mặt hạn chế làm người bệnh tỉnh lại nhanh.

Liều dùng của flumazenil phải được điều chỉnh theo nhu cầu của từng người bệnh, tùy theo tình trạng lo âu trước phẫu thuật hoặc có tiền sử bị chứng lo âu kinh niên hay từng lúc. Ở những người bệnh bị chứng lo âu, đặc biệt những người có bệnh mạch vành, tốt nhất là duy trì một mức độ an thần suốt trong thời kỳ đầu hậu phẫu hơn là để cho người bệnh tỉnh dậy hoàn toàn.

Cần lưu ý đến trường hợp đau sau phẫu thuật. Sau các phẫu thuật lớn, tốt nhất là duy trì người bệnh ở tình trạng an thần vừa phải.

Những người bệnh dùng flumazenil để làm mất hiệu lực an thần của benzodiazepin không được lái xe, vận hành máy móc hay không được tham gia vào bất kỳ hoạt động thể lực hay tinh thần nào ít nhất trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc vì hiệu lực của benzodiazepin có thể xuất hiện trở lại.

Thời kỳ mang thai

Giống như các hợp chất benzodiazepin khác, flumazenil qua nhau thai nhưng với lượng nhỏ. Nghiên cứu trên súc vật cho thấy thuốc không có khả năng gây quái thai. Dù sao, phụ nữ mang thai trong những tháng đầu chỉ nên dùng thuốc khi thật cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Flumazenil bài tiết vào sữa mẹ, tuy vậy, không chống chỉ định sử dụng cấp cứu flumazenil trong thời gian cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR > 1/100 Buồn nôn, nôn.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Ban, đánh trống ngực. Chóng mặt, kích động.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000 Nổi mày đay.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Bất kỳ tác dụng không mong muốn nào do flumazenil thường hết đi.

Bài viết FLUMAZENIL đã xuất hiện đầu tiên vào ngày Benh.vn.

Dạng trình bày

Dung dịch tiêm

Dạng đăng kí

Thuốc kê đơn

Thành phần

Flumazenil : 0,5mg/5ml

Dược lực học

Flumazenil là thuốc đối kháng của benzodiazepin.

Dược động học

– Hấp thu

Khả năng ưa mỡ thấp, Flumazenil có tỉ lệ gắn kết với protein huyết tương khoảng 50%, trong đó albumin chiếm tỉ lệ 2/3. Thời gian bán hủy đào thải trung bình của thuốc là 50-60 phút.

– Phân bố

Thể tích phân phối trung bình khi đã đạt đến nồng độ ổn định (Vss = 0,95l/kg) thì tương tự với của benzodiazepin có cấu trúc tương tự; điều này cho thấy thuốc được phân phối tốt đến các mô. Flumazenil được đào thải gần như hoàn toàn (99%) bằng đường ngoài thận.

– Chuyển hoá

Người ta đã tìm thấy acid carboxylique dưới dạng tự do và dưới dạng liên hợp như là chất chuyển hóa chính trong nước tiểu người. Trong các test về dược lý, chất chuyển hóa chính tỏ ra không có hoạt tính, đồng thời là chất chủ vận cũng như là chất chuyển hóa của benzodiazepin.

– Thải trừ

Sự thanh thải hoàn toàn trong huyết tương của Flumazenil vào khoảng 1 lít/phút; và có thể chủ yếu được gán cho quá trình thanh thải ở gan. Tỉ lệ thanh thải yếu qua thận cho thấy thuốc được tái hấp thu tốt sau quá trình lọc ở cầu thận. Nếu dùng đồng thời Flumazenil và benzodiazépine, midazolam, flunitrazepam hoặc lormetazepam, các thông số dược động học cơ bản của Flumazenil không bị biến đổi.

Chỉ định

Flumazenil được chỉ định để trung hòa tác dụng an thần của benzodiazépine trên hệ thần kinh trung ương.

Trong khoa gây mê:

– Ngưng tác dụng gây mê toàn thân trong thời kỳ dẫn mê và duy trì mê bởi benzodiazepine ở bệnh nhân;

– Ngưng tác dụng an thần gây bởi benzodiazepine trong các phẫu thuật ngắn với mục đích chẩn đoán hoặc điều trị cho bệnh nhân nhập viện hoặc điều trị ngoại trú.

– Trung hòa các phản ứng ngược của benzodiazepine.

Trong khoa săn sóc đặc biệt:

– Chẩn đoán và (hoặc) điều trị quá liều benzodiazepine do cố ý hoặc do ngộ độc;

– Chẩn đoán nguồn gốc của hôn mê không giải thích được để phân biệt đó là do benzodiazepine hay của một nguyên nhân khác (dược lý hoặc thần kinh);

– Hủy một cách chuyên biệt các tác dụng trên hệ thần kinh trung ương do quá liều benzodiazepine (tái lập lại sự thông khí phổi tự phát nhằm tránh đặt nội khí quản hoặc để ngưng dùng máy giúp thở).

Chống chỉ định

Flumazenil bị chống chỉ định ở bệnh nhân đã biết có dị ứng hoặc không dung nạp thuốc (hoặc với các benzodiazépine).

Liều và cách dùng

Flumazenil phải được dùng đường tĩnh mạch do một chuyên viên gây mê hoặc bác sĩ có kinh nghiệm thao tác.

Flumazenil có thể được dùng bằng đường tiêm truyền bằng cách pha loãng trong glucose 5% hoặc trong dung dịch NaCl 0,9%.

Các biện pháp hồi sức khác có thể được tiến hành song song.

Trong khoa gây mê:

– Nên dùng liều khởi đầu là 0,2mg, tiêm tĩnh mạch chậm trong vòng 15 giây;

– Nếu mức độ ý thức mong muốn của bệnh nhân chưa đạt được trong vòng 60 giây, có thể tiêm tiếp liều thứ hai (0,1mg). Trong trường hợp cần thiết, có thể thực hiện lại động tác này cách nhau 60 giây, liều tổng cộng tối đa là 1mg. Liều thông thường là 0,3-0,6mg.

Trong khoa săn sóc đặc biệt:

– Liều khởi đầu tiêm tĩnh mạch là 0,3mg;

– Nếu mức độ ý thức mong muốn của bệnh nhân chưa đạt được trong vòng 60 giây, có thể tiêm tiếp Flumazenil cho đến khi bệnh nhân tỉnh dậy hoặc cho đến khi đạt đến liều tổng cộng tối đa là 2 mg

Trường hợp ngủ li bì tái diễn lại, truyền tĩnh mạch với liều 0,1-0,4 mg/giờ tỏ ra có hiệu quả. Tốc độ tiêm truyền phải được điều chỉnh theo từng bệnh nhân theo mức độ hồi tỉnh được ghi nhận.

Nếu tình trạng ý thức của bệnh nhân và chức năng hô hấp không cho thấy có sự cải thiện nào đáng kể sau khi dùng lặp lại các liều Flumazenil, phải nghĩ đến nguyên nhân không phải là do benzodiazepine.

Chú ý đề phòng và thận trọng

– Chẹn thần kinh cơ do tác động curare phải được trung hòa hoàn toàn trước khi dùng Flumazenil,

– Liều dùng của Flumazenil phải được đánh giá lại cẩn thận ở bệnh nhân được xem như bị tình trạng lo âu trước phẫu thuật hoặc được xác nhận là có tiền sử bị chứng lo âu kinh niên hay thoáng qua. Ở những bệnh nhân bị chứng lo âu này (nhất là các bệnh nhân bị bệnh mạch vành), nên giữ lại một mức độ an thần trong thời kỳ hậu phẫu hơn là làm cho bệnh nhân tỉnh dậy hoàn toàn.

– Cần lưu ý đến cảm giác đau trong thời kỳ hậu phẫu. Do đó sau một phẫu thuật quan trọng, nên duy trì bệnh nhân ở tình trạng an thần vừa phải.

– Khi điều trị những bệnh nhân đã dùng liều cao benzodiazépine trong thời gian dài, lợi ích của việc dùng Flumazenil phải được cân nhắc cẩn thận trước nguy cơ có thể phát động các triệu chứng cai thuốc do benzodiazépine. Mặc dầu liều lượng đã được đánh giá một cách thận trọng mà vẫn xảy ra các triệu chứng cai thuốc, có thể phải dùng trở lại benzodiazepine với liều thấp.

– Hiện nay, do kinh nghiệm điều trị còn thiếu, khi sử dụng Flumazenil cho trẻ em dưới 15 tuổi phải lưu ý đến độ trầm trọng của các nguy cơ có thể xảy ra (nhất là khi bị quá liều) và lợi ích điều trị mong muốn.

– Không nên sử dụng các chất đối kháng ở bệnh nhân bị động kinh được điều trị lâu dài bằng benzodiazepine.

– Ở bệnh nhân bị chấn thương sọ não nghiêm trọng (và/hoặc áp lực nội sọ không ổn định), Flumazenil có thể làm tăng áp lực nội sọ.
Lái xe và vận hành máy móc: mặc dầu bệnh nhân đã được làm thức dậy và đã có ý thức trở lại sau khi tiêm tĩnh mạch Flumazenil, tuy nhiên cũng cần phải lưu ý tránh làm những việc cần phải tập trung cao, như lái xe và vận hành máy móc trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc, vì tác dụng của benzodiazepine trước đó có thể xuất hiện trở lại.

Tương tác thuốc

– Flumazénil chỉ đối kháng với benzodiazepine, và không có hiệu lực nếu hôn mê gây bởi các thuốc khác. Trong khoa gây mê, cũng cần lưu ý rằng phải đảm bảo không còn tác dụng làm giãn cơ trước khi tiêm Flumazenil.

– Flumazenil ngăn chặn các tác dụng trên hệ thần kinh trung ương của benzodiazepine bằng cách cạnh tranh ở các thụ thể; Flumazenil cũng ngăn chặn các tác dụng trên thụ thể của benzodiazepine do các chất chủ vận không benzodiazépinique như zopiclone và triazolopyridazine. Flumazenil không được ghi nhận có gây tương tác với các thuốc khác có tác dụng gây trầm cảm hệ thần kinh trung ương. Dược động học của các benzodiazépine không bị biến đổi khi có mặt Flumazenil.

Tác dụng không mong muốn

Khi sử dụng trong khoa gây mê, một số rất hiếm trường hợp gây nôn và (hoặc) ói. Ðôi khi gây lo âu, đánh trống ngực và sợ, nhất là sau khi tiêm nhanh Flumazenil. Thông thường, các tác dụng ngoại ý này không cần thiết phải dùng đến một điều trị đặc biệt.

Quá liều

Ngay cả khi dùng đến liều 100mg đường tĩnh mạch, vẫn không có dấu hiệu quá liều nào được ghi nhận.

Bảo quản

Thuốc độc bảng B.

Bảo quản thuốc ở nhiệ độ không quá 30 độ C.

Bài viết ANEXATE đã xuất hiện đầu tiên vào ngày Benh.vn.