Letrozol là chất ức chế enzym aromatase không steroid (ức chế sinh tổng hợp oestrogen) và là chất kháng ung thư

Dạng trình bày

Viên nén bao phim

Dạng đăng kí

Thuốc kê đơn

Thành phần

Mỗi 1 viên: Letrozole 2,5mg.

Dược lực học

Việc loại bỏ các tác dụng kích thích gián tiếp của estrogen là đòi hỏi đầu tiên phải giải quyết trong các trường hợp mà sự phát triển của các mô khối u phụ thuộc vào sự có mặt của các estrogen.

Ở phụ nữ mãn kinh, estrogen chủ yếu do hoạt động của các men aromatase sinh ra, men này chuyển các hormon nam tính – trước hết là androstenedione và testosterone thành estrone (E1) và estradiol (E2). Việc ức chế sinh tổng hợp estrogen trong các mô ngoại vi và bản thân mô ung thư vú, do đó, có thể được thực hiện bằng cách ức chế men aromatase. Letrozole là chất ức chế men aromatase không có cấu trúc steroid.

Nó ức chế men aromatase bằng cách gắn với men sắc tố tế bào P450 của men, dẫn đến sự giảm sinh tổng hợp estrogen trong mọi mô.

Với phụ nữ mãn kinh khỏe mạnh, các liều duy nhất 0,1 ; 0,5 và 2,5 mg letrozole giảm estradiol trong huyết thanh tới 75-78%. Sự giảm tối đa đạt được trong 48-78 giờ. Với bệnh nhân mãn kinh bị ung thư vú, liều hàng ngày từ 0,1 đến 5 mg làm giảm nồng độ estradiol, estrone và estrone sulfate trong huyết tương tới 75-95% ở mọi bệnh nhân được điều trị. Với liều 0,5 mg và cao hơn, nhiều giá trị estrone và estrone sulfate giảm tới dưới giới hạn có thể phát hiện được, cho thấy các liều này ức chế estrogen cao hơn. Việc giảm estrogen này được duy trì trong suốt thời kỳ điều trị.

Letrozole ức chế đặc biệt hoạt động của men aromatase. Không nhận thấy thuốc làm phương hại gì đến tuyến thượng thận sinh steroid. Cũng không thấy có sự thay đổi nồng độ nào của cortisol, aldosterone, 11-desoxycortisol, 17-hydroxyprogesterone và ACTH trong huyết tương hoặc hoạt động của résine huyết tương trong số các bệnh nhân sau kỳ mãn kinh được điều trị bằng letrozole với liều hàng ngày là 0,1 đến 5 mg. Việc kiểm tra sự kích thích của ACTH được thực hiện sau 6 và 12 tuần điều trị với các liều hàng ngày là 0,1 ; 0,25 ; 0,5 ; 1 ; 2,5 và 5 mg cho thấy thuốc không làm bất sản aldosterone hoặc cortisol. Do đó không cần bổ sung glucocorticoid và mineralocorticoid.

Không nhận thấy có sự thay đổi gì của nồng độ hormon nam tính trong huyết tương (androstenedione và testosterone) trong phụ nữ mãn kinh khỏe mạnh. sau khi dùng các liều duy nhất 0,1 ; 0,5 và 2,5 mg letrozole hoặc thay đổi nồng độ androstenedione ở bệnh nhân mãn kinh được điều trị với các liều hàng ngày từ 0,1 đến 5 mg, chứng tỏ việc phong bế sinh tổng hợp estrogen không dẫn tới sự tích tụ các androgens.

Nồng độ trong huyết tương của LH và FSH không bị ảnh hưởng bởi letrozole, chức năng tuyến giáp cũng vậy.

Trong một thử nghiệm lâm sàng được theo dõi kỹ càng, người ta thấy các bệnh nhân được điều trị bằng Femara, khối u giảm đi 23,6% so với 16,4% khi dùng megestrol acetate. So sánh các kết quả điều trị ta thấy liều 2,5 mg letrozole cho kết quả tốt nhất (p = 0,04).

Dược động học

Hấp thu

Letrozole được hấp thu nhanh chóng từ đường dạ dày ruột (tỷ lệ hấp thu tuyệt đối trung bình là 99,9%). Thức ăn có làm giảm nhẹ tỷ lệ hấp thu theo thời gian, nhưng tỷ lệ hấp thu cuối cùng không bị thay đổi. Do đó, letrozole có thể được uống bất kỳ lúc nào trong ngày.

Phân phối

Letrozole được gắn với protein huyết tương với tỷ lệ xấp xỉ 60%, chủ yếu với albumin (55%). Nồng độ letrozole trong hồng cầu bằng khoảng 80% nồng độ trong huyết tương. Sau khi uống 2,5 mg letrozole có đồng vị 14C, xấp xỉ 82% của tính phóng xạ trong huyết tương, tương đương với hợp chất không thay đổi. Do đó, sự tiếp xúc toàn thân với các sản phẩm chuyển hóa là thấp. Letrozole được phân bổ nhanh chóng và rộng rãi tới các mô. Thể tích phân phối ở trạng thái bền vững là khoảng 1,87 +/- 0,47 l/kg.

Chuyển hóa và thải trừ

Việc thải trừ bằng cách chuyển hóa thành một sản phẩm chuyển hóa không còn hoạt tính dược lực là cách thải trừ chính của letrozole (CLm = 2,1 l/giờ) nhưng tương đối chậm so với lượng máu chảy qua gan (khoảng 90 l/giờ). Các isoenzymes 3A4 và 2A6 của sắc tố tế bào P450 có khả năng chuyển letrozole thành sản phẩm chuyển hóa này. Sự hình thành ít ỏi các sản phẩm chuyển hóa không xác định được và việc thải trừ thuốc trực tiếp theo đường thận và phân chỉ đóng vai trò nhỏ trong việc thải trừ letrozole.

Sau khi uống hàng ngày 2,5 mg, nồng độ ổn định đạt được trong vòng 2-6 tuần và nồng độ này được giữ nguyên trong một thời gian tương đối dài nên có thể kết luận được là không xảy ra sự tích lũy thuốc.

Tuổi tác không ảnh hưởng tới dược động học của letrozole.

Nghiên cứu trên bệnh nhân bị bệnh gan, thận và ung thư vú. Với bệnh nhân bị kém chức năng thận khác nhau, sau khi uống một liều duy nhất 2,5 mg thuốc, không thấy có ảnh hưởng gì tới dược động học của letrozole.

Với bệnh nhân kém chức năng gan, mức độ hấp thu thuốc vẫn ở trong phạm vi hấp thu của những người bình thường.

Với bệnh nhân bị ung thư vú, nồng độ của letrozole không thấy bị ảnh hưởng.

Chỉ định

Điều trị ung thư vú tiến triển ở phụ nữ mãn kinh tự nhiên hay nhân tạo, trước đã được điều trị bằng các thuốc kháng estrogen.

Chống chỉ định

Quá mẫn với hoạt chất hay với tá dược của thuốc. Thời kỳ nội tiết trước khi tắt kinh.

Phụ nữ có thai và cho con bú.

Liều và cách dùng

Chỉ dùng cho người lớn. Bệnh nhân lớn và có tuổi :

Liều gợi ý là 2,5 mg một lần mỗi ngày. Không cần điều chỉnh liều lượng gì cho bệnh nhân lớn tuổi.

Bệnh nhân yếu gan hay thận : Không cần điều chỉnh liều lượng gì nếu thanh thải créatinine ≥ 10 ml/phút

Chú ý đề phòng và thận trọng

Người ta chưa nghiên cứu Femara ở các bệnh nhân có thanh thải créatinine < 10 ml/phút. Do letrozole gắn yếu với protein huyết tương, người ta cho rằng thuốc có thể bị loại trừ khỏi hệ thống tuần hoàn bằng thẩm phân. Do đó, phải xem xét kỹ lợi, hại đối với các bệnh nhân này trước khi dùng Femara.

Lái xe và vận hành máy móc

Femara không ảnh hưởng rõ tới những người lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, khi dùng Femara có thể thấy mệt mỏi và chóng mặt. Do đó, bệnh nhân dùng Femara cần được thông báo là khả năng thể lực và tinh thần đòi hỏi cho việc vận hành máy móc hoặc lái xe có thể bị ảnh hưởng.

Có thai và cho con bú

Chưa có đầy đủ các dữ liệu về tái sinh sản trên động vật đối với letrozole, không được chỉ định Femara cho phụ nữ có thai và cho con bú.

Tương tác thuốc

Các nghiên cứu về tác dụng tương hỗ trên lâm sàng với cimetidine và warfarin cho thấy dùng Femara cùng các thuốc này không có tác dụng tương hỗ gì đáng kể. Bên cạnh đó, trong một thử nghiệm rộng hơn đối với các bệnh nhân dùng các thuốc khác (như benzodiazepine, barbiturate, furosemide, omeprazole) cũng không có tác dụng tương hỗ nào về lâm sàng. Hiện chưa có thử nghiệm lâm sàng về dùng Femara với các thuốc chống ung thư khác.

Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn thường ở mức độ nhẹ hoặc vừa phải, hầu hết là do thiếu oestrogen.

Rất thường gặp (ADR ≥ 10%): Đau khớp, đỏ bừng mặt.

Thường gặp (1% ≤ ADR < 10%): Chán ăn, thèm ăn, tăng cholesterol huyết thanh, suy nhược thần kinh, nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn, nôn mửa, rối loạn tiêu hóa, táo bón, tiêu chảy, rụng tóc, tăng tiết mồ hôi, nổi mẩn đỏ, đau cơ, đau xương, loãng xương, nứt xương, mệt mỏi, phù ngoại vi, tăng trọng.

Không thường gặp (0,1% ≤ ADR < 1%): Nhiễm trùng đường tiểu, đau khối u, phù, mệt mỏi, mất ngủ, giảm trí nhớ, loạn xúc giác, loạn vị giác, tai biến mạch máu não, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, viêm tĩnh mạch huyết khối, cao huyết áp, nhồi máu cơ tim, khó thở, ho, đau bụng, viêm lưỡi, khô miệng, ngứa, khô da, nổi mày đay, viêm khớp, tiểu nhiều lần, xuất huyết âm đạo, có huyết trắng, khô âm đạo, đau vú, khô niêm mạc, khát nước, giảm cân.

Hiếm gặp (0,01% ≤ ADR < 0,1%): Nghẽn mạch phổi, huyết khối, thiếu máu não.

Quá liều

Không có kinh nghiệm gì khi dùng quá liều Femara. Hiện chưa có điều trị đặc hiệu nào khi dùng quá liều; chỉ áp dụng điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

Bài viết FEMARA đã xuất hiện đầu tiên vào ngày Benh.vn.