Dạng trình bày

Viên nén bao phim

Dạng đăng kí

Thuốc kê đơn

Thành phần

Mỗi viên nén chứa 240 mg vemurafenib (dưới dạng kết tủa của vemurafenib và hypromellose acetate succinate).

Dược lực học

Cơ chế tác dụng và tác dụng dược lực học

Vemurafenib là một chất ức chế serine-threonine kinase của BRAF. Đột biến trong gen BRAF dẫn đến việc kích hoạt cấu thành protein BRAF, có thể gây ra sự tăng sinh tế bào mà không có các yếu tố tăng trưởng liên quan.

Dữ liệu tiền lâm sàng được tạo ra trong các thử nghiệm sinh hóa đã chứng minh rằng vemurafenib có thể ức chế mạnh các kinase BRAF bằng cách kích hoạt 600 đột biến codon

Hoạt tính ức chế Kinase của vemurafenib đối với các kinase BRAF khác nhau

(t) Ước tính từ 16,403 khối u ác tính với codon BRAF được chú thích 600 đột biến trong cơ sở dữ liệu COSMIC công cộng, phát hành 71 (tháng 11 năm 2014).

Tác dụng ức chế này đã được khẳng định trong quá trình phosphoryl hóa ERK và xét nghiệm chống tăng sinh tế bào trong các dòng tế bào u ác tính có sẵn biểu hiện BRAF đột biến V600. Trong xét nghiệm chống tăng sinh tế bào, nồng độ ức chế 50 (IC50) đối với các dòng tế bào bị đột biến V600 (V600E, V600R, V600D và V600K) nằm trong khoảng từ 0,016 đến 1,131 whereasM trong khi IC50 so với các dòng tế bào hoang dã BRAF là 12,06 và 14,3 , tương ứng.

Dược động học

Vemurafenib là một chất Class IV (độ hòa tan và tính thấm thấp), sử dụng các tiêu chí được mô tả trong Hệ thống phân loại Biopharmaceutics. Các thông số dược động học của vemurafenib được xác định bằng phân tích không ngăn trong nghiên cứu pha I và pha III (20 bệnh nhân sau 15 ngày dùng liều 960 mg hai lần mỗi ngày và 204 bệnh nhân ở trạng thái ổn định ngày 22) cũng như phân tích PK dân số sử dụng dữ liệu gộp từ 458 bệnh nhân. Trong số những bệnh nhân này, 457 người da trắng.

Hấp thu

Sinh khả dụng ở trạng thái ổn định dao động trong khoảng từ 32 đến 115% (trung bình 64%) so với microdose tiêm tĩnh mạch, trong một nghiên cứu pha tôi với tình trạng thực phẩm không kiểm soát được ở 4 bệnh nhân có khối u ác tính BRAF V600.

Vemurafenib được hấp thụ với Tmax trung bình khoảng 4 giờ sau một liều duy nhất 960 mg (bốn viên 240 mg). Vemurafenib thể hiện sự biến động giữa các bệnh nhân cao. Trong nghiên cứu pha II, AUC 0-8h và C max ở ngày 1 là 22,1 ± 12,7 Sựg · h / mL và 4,1 ± 2,3 Muffg / mL. Tích lũy xảy ra khi dùng nhiều liều hai lần mỗi ngày của vemurafenib. Trong phân tích không ngăn, sau khi dùng liều vemurafenib 960 mg hai lần mỗi ngày, tỷ lệ Ngày 15 / Ngày 1 dao động từ 15 đến 17 lần đối với AUC và 13 đến 14 lần đối với C max , mang lại AUC 0-8h và C tối đa là 380,2 ± 143,6 hỏag · h / mL và 56,7 ± 21,8 18g / mL, tương ứng, trong điều kiện ổn định.

Thực phẩm (bữa ăn nhiều chất béo) làm tăng khả dụng sinh học tương đối của một liều vemurafenib đơn liều 960 mg. Tỷ lệ trung bình hình học giữa trạng thái ăn và nhịn ăn cho C max và AUC lần lượt là 2,5 và 4,6 đến 5,1. Giá trị trung bình T max đã tăng từ 4 đến 7,5 giờ khi dùng một liều vemurafenib cùng với thức ăn.

Tác dụng của thực phẩm đối với phơi nhiễm vemurafenib ở trạng thái ổn định hiện chưa rõ. Uống vemurafenib một cách nhất quán khi bụng đói có thể dẫn đến phơi nhiễm trạng thái ổn định thấp hơn đáng kể so với uống vemurafenib phù hợp với hoặc một thời gian ngắn sau bữa ăn. Uống vemurafenib thường xuyên khi bụng đói dự kiến ​​sẽ có ảnh hưởng hạn chế đối với phơi nhiễm ở trạng thái ổn định do sự tích lũy cao của vemurafenib ở trạng thái ổn định. Dữ liệu an toàn và hiệu quả từ các nghiên cứu quan trọng được thu thập từ các bệnh nhân dùng vemurafenib có hoặc không có thức ăn.

Sự thay đổi trong tiếp xúc cũng có thể xảy ra do sự khác biệt về hàm lượng dịch dạ dày-ruột, thể tích, pH, vận động và thời gian chuyển tiếp và thành phần mật.

Ở trạng thái ổn định, phơi nhiễm vemurafenib trung bình trong huyết tương ổn định trong khoảng thời gian 24 giờ được biểu thị bằng tỷ lệ trung bình 1,13 giữa nồng độ trong huyết tương trước và 2-4 giờ sau liều buổi sáng. Sau khi uống, hằng số tốc độ hấp thu của dân số bệnh nhân u ác tính di căn được ước tính là 0,19 giờ -1 (với 101% giữa biến thiên của bệnh nhân).

Phân bố

Thể tích phân bố rõ ràng của quần thể cho vemurafenib ở bệnh nhân u ác tính di căn được ước tính là 91 L (với 64,8% giữa biến thiên của bệnh nhân). Nó liên kết cao với protein huyết tương của người trong ống nghiệm (> 99%).

Biến đổi sinh học

Tỷ lệ tương đối của vemurafenib và các chất chuyển hóa của nó được đặc trưng trong một nghiên cứu cân bằng khối lượng của con người với một liều duy nhất 14 vemurafenib dán nhãn C dùng đường uống. CYP3A4 là enzyme chính chịu trách nhiệm chuyển hóa vemurafenib trong ống nghiệm . Các chất chuyển hóa liên hợp (glucuronidation và glycosylation) cũng được xác định ở người. Tuy nhiên, hợp chất mẹ là thành phần chiếm ưu thế (95%) trong huyết tương. Mặc dù sự trao đổi chất dường như không dẫn đến một lượng chất chuyển hóa có liên quan trong huyết tương, nhưng tầm quan trọng của sự trao đổi chất có thể được loại trừ.

Thải trừ

Độ thanh thải rõ ràng trong dân số của vemurafenib ở bệnh nhân u ác tính di căn được ước tính là 29,3 L / ngày (với 31,9% giữa biến thiên của bệnh nhân). Thời gian bán hủy dân số được ước tính theo phân tích PK dân số cho vemurafenib là 51,6 giờ (khoảng phần trăm thứ 5 và 95 của ước tính thời gian bán hủy cá nhân là 29,8 – 119,5 giờ).

Trong nghiên cứu cân bằng khối lượng của con người với vemurafenib dùng đường uống, trung bình 95% liều đã được phục hồi trong vòng 18 ngày. Phần lớn các vật liệu liên quan đến vemurafenib (94%) đã được thu hồi trong phân và <1% trong nước tiểu. Loại bỏ thận dường như không quan trọng đối với việc loại bỏ vemurafenib, trong khi bài tiết mật của hợp chất không thay đổi có thể là con đường thải trừ quan trọng .. Vemurafenib là chất nền và chất ức chế P-gp in vitro .

Thay đổi theo dân số

Người cao tuổi

Dựa trên phân tích PK dân số, tuổi tác không có ảnh hưởng đáng kể về mặt thống kê đối với dược động học của vemurafenib.

Giới tính

Phân tích dược động học dân số cho thấy độ thanh thải rõ ràng lớn hơn 17% (CL / F) và khối lượng phân phối rõ ràng (V / F) lớn hơn 48% ở nam so với nữ . Không rõ đây là hiệu ứng giới tính hay kích thước cơ thể. Tuy nhiên, sự khác biệt về phơi nhiễm không đủ lớn để đảm bảo điều chỉnh liều dựa trên kích thước cơ thể hoặc giới tính.

Suy thận

Trong phân tích dược động học dân số sử dụng dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân u ác tính di căn, suy thận nhẹ và trung bình không ảnh hưởng đến độ thanh thải rõ ràng của vemurafenib (độ thanh thải creatinin> 40 ml / phút). Không có dữ liệu ở bệnh nhân suy thận nặng

Suy gan

Dựa trên dữ liệu tiền lâm sàng và nghiên cứu cân bằng khối lượng của con người, phần chính của vemurafenib được loại bỏ qua gan. Trong phân tích dược động học dân số sử dụng dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân u ác tính di căn, tăng AST và ALT lên gấp ba lần giới hạn trên của bình thường không ảnh hưởng đến độ thanh thải rõ ràng của vemurafenib. Dữ liệu không đủ để xác định ảnh hưởng của suy gan chuyển hóa hoặc bài tiết đối với dược động học vemurafenib

Trẻ em

Dữ liệu dược động học hạn chế từ sáu bệnh nhân vị thành niên trong độ tuổi từ 15 đến 17 với u ác tính đột biến giai đoạn IIIC hoặc IV BRAF V600 cho thấy các đặc điểm dược động học của vemurafenib ở thanh thiếu niên nói chung tương tự như ở người trưởng thành.

Chỉ định

Vemurafenib được chỉ định trong đơn trị liệu trong điều trị bệnh nhân trưởng thành với khối u ác tính BRAF V600 dương tính không thể phát hiện hoặc di căn

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào

Liều và cách dùng

Luôn luôn dùng thuốc này chính xác như bác sĩ đã nói với bạn. Kiểm tra với bác sĩ của bạn nếu bạn không chắc chắn.

Chú ý đề phòng và thận trọng

Tương tác thuốc

Trước khi bắt đầu điều trị, hãy nói với bác sĩ của bạn nếu bạn đang dùng, gần đây đã sử dụng hoặc có thể sử dụng bất kỳ loại thuốc nào khác (bao gồm cả những loại thuốc bạn đã mua cho mình từ hiệu thuốc, siêu thị hoặc cửa hàng y tế). Điều này rất quan trọng, vì sử dụng nhiều loại thuốc cùng một lúc có thể củng cố hoặc làm suy yếu tác dụng của thuốc.

Cụ thể, hãy nói với bác sĩ của bạn nếu bạn đang dùng:

• Các loại thuốc được biết là ảnh hưởng đến nhịp đập của tim bạn:
  • thuốc điều trị các vấn đề về nhịp tim (ví dụ quinidine, amiodarone)
  • thuốc trị trầm cảm (ví dụ amitriptyline, imipramine)
  • thuốc trị nhiễm trùng do vi khuẩn (ví dụ azithromycin, clarithromycin)
  • thuốc trị buồn nôn và nôn (ví dụ ondansetron, domperidone).
• Các loại thuốc chủ yếu được loại bỏ bằng cách chuyển hóa protein gọi là CYP1A2 (ví dụ: caffeine, olanzapine, theophylline), CYP3A4 (ví dụ như một số biện pháp tránh thai đường uống) hoặc được gọi là CYP2C8.
• Các loại thuốc ảnh hưởng đến một protein gọi là P-gp hoặc BCRP (ví dụ: verapamil, cyclosporine, ritonavir, quinidine, itraconazole, gefitinib).
• Các loại thuốc có thể bị ảnh hưởng bởi một protein gọi là P-gp (ví dụ aliskiren, colchicine, digoxin, everolimus, fexofenadine) hoặc một protein gọi là BCRP (ví dụ methotrexate, mitoxantrone, rosuvastatin).
• Các loại thuốc kích thích các protein chuyển hóa được gọi là CYP3A4 hoặc một quá trình chuyển hóa được gọi là glucuronidation (ví dụ rifampicin, rifabutin, carbamazepine, phenytoin hoặc St John’s Wort).
• Các loại thuốc ức chế mạnh protein chuyển hóa có tên CYP3A4 (ví dụ ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, nefazodone, atazanavir).
• Một loại thuốc dùng để ngăn ngừa cục máu đông gọi là warfarin.
• Một loại thuốc gọi là ipilimumab, một loại thuốc khác để điều trị khối u ác tính. Sự kết hợp của thuốc này với Zelboraf không được khuyến cáo do tăng độc tính cho gan.

Nếu bạn đang dùng bất kỳ loại thuốc nào trong số này (hoặc nếu bạn không chắc chắn), vui lòng nói chuyện với bác sĩ trước khi dùng Zelboraf.

Tác dụng không mong muốn

Phản ứng dị ứng nghiêm trọng

Nếu bạn nhận được bất kỳ trong số này:

• Sưng mặt, môi hoặc lưỡi
• Khó thở
• Phát ban
• Cảm giác ngất xỉu.

Gọi bác sĩ ngay lập tức. Không sử dụng thêm Zelboraf cho đến khi bạn đã nói chuyện với bác sĩ.

Làm xấu đi các tác dụng phụ của điều trị bức xạ có thể xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng bức xạ trước, trong hoặc sau khi điều trị Zelboraf. Điều này có thể xảy ra trên khu vực được điều trị bằng bức xạ, chẳng hạn như da, thực quản, bàng quang, gan, trực tràng và phổi.

Hãy cho bác sĩ của bạn ngay lập tức nếu bạn gặp bất kỳ triệu chứng sau đây:

• Phát ban da, phồng rộp, bong tróc hoặc đổi màu da
• Khó thở, có thể kèm theo ho, sốt hoặc ớn lạnh (viêm phổi)
• Khó khăn hoặc đau khi nuốt, đau ngực, ợ nóng hoặc trào ngược axit (viêm thực quản).

Hãy nói chuyện với bác sĩ càng sớm càng tốt nếu bạn nhận thấy bất kỳ thay đổi nào trên da.

Tác dụng phụ theo tần suất:

Rất phổ biến (có thể ảnh hưởng đến hơn 1 trên 10 người):

• Phát ban, ngứa, khô hoặc bong vảy
• Các vấn đề về da bao gồm mụn cóc
• Một loại ung thư da (ung thư biểu mô tế bào vảy ở da)
• Hội chứng Palmar plantar (tức là đỏ, bong tróc da hoặc phồng rộp ở tay và chân)
• Cháy nắng, nhạy cảm hơn với ánh sáng mặt trời
• Ăn mất ngon
• Đau đầu
• Thay đổi cách thức mọi thứ
• Bệnh tiêu chảy
• Táo bón
• Cảm thấy ốm (buồn nôn), nôn
• Rụng tóc
• Đau khớp hoặc cơ, đau cơ xương khớp
• Đau ở tứ chi
• Đau lưng
• Cảm thấy mệt mỏi (mệt mỏi)
• Chóng mặt
• Sốt
• Sưng thường ở chân (phù ngoại biên)
• Ho.

Thường gặp (có thể ảnh hưởng đến 1 trên 10 người):

• Các loại ung thư da (ung thư biểu mô tế bào đáy, u ác tính nguyên phát mới)
• Sự dày lên của các mô bên dưới lòng bàn tay có thể gây ra sự siết chặt các ngón tay vào bên trong; nó có thể bị vô hiệu hóa nếu nghiêm trọng
• Viêm mắt (viêm màng bồ đào)
• Bell’s palsy (một dạng liệt mặt thường có thể đảo ngược)
• Cảm giác ngứa ran hoặc nóng rát ở tay và chân
• Viêm khớp
• Viêm chân tóc
• Giảm cân
• Viêm mạch máu
• Vấn đề với các dây thần kinh có thể tạo ra đau, mất cảm giác và / hoặc yếu cơ (bệnh lý thần kinh ngoại biên)
• Thay đổi kết quả xét nghiệm gan (ALT, kiềm phosphatase và tăng bilirubin)
• Thay đổi hoạt động điện của tim (kéo dài QT)
• Viêm mô mỡ dưới da
• Kết quả xét nghiệm máu thận bất thường (creatinine tăng).
• Thay đổi kết quả xét nghiệm gan (tăng GGT)
• Giảm bạch cầu (giảm bạch cầu).

Không phổ biến (có thể ảnh hưởng đến 1 trên 100 người):

• Phản ứng dị ứng có thể bao gồm sưng mặt và khó thở
• Tắc nghẽn lưu lượng máu đến một phần của mắt (tắc tĩnh mạch võng mạc)
• Viêm tuyến tụy
• Thay đổi kết quả xét nghiệm trong phòng thí nghiệm gan hoặc chấn thương gan, bao gồm chấn thương gan nghiêm trọng nơi gan bị tổn thương đến mức không thể thực hiện đầy đủ chức năng của mình
• Một loại ung thư (ung thư biểu mô tế bào vảy không cắt da)
• Sự dày lên của các mô sâu bên dưới lòng bàn chân có thể bị vô hiệu hóa nếu nghiêm trọng

Hiếm (có thể ảnh hưởng đến 1 trên 1.000 người)

• Tiến triển của một loại ung thư đã có từ trước với đột biến RAS (Bệnh bạch cầu Myelomonocytic Leukemia mãn tính, Ung thư tuyến tụy)
• Một loại phản ứng da nghiêm trọng đặc trưng bởi phát ban kèm theo sốt và viêm các cơ quan nội tạng như gan và thận
• Bệnh viêm chủ yếu ảnh hưởng đến da, phổi và mắt (sarcoidosis)
• Các loại tổn thương thận đặc trưng bởi viêm (viêm thận kẽ cấp tính) hoặc tổn thương ở ống thận (hoại tử ống cấp tính).

Quá liều

Nếu bạn dùng nhiều Zelboraf hơn bạn nên

Nếu bạn dùng nhiều Zelboraf hơn mức bạn nên nói chuyện với bác sĩ ngay lập tức. Uống quá nhiều Zelboraf có thể làm tăng khả năng và mức độ nghiêm trọng của tác dụng phụ. Không có trường hợp quá liều đã được quan sát với Zelboraf.

Bảo quản

Bảo quản nơi khô ráo thoáng mát.

Bài viết Zelboraf đã xuất hiện đầu tiên vào ngày Benh.vn.