Viên nén 100 mg: hộp 28 viên, 84 viên – Bảng A

Thành phần: Cho 1 viên    Lamivudine   100 mg

Tính chất: Zeffix là chất đồng đẳng nucleoside (-)-2,3-dideoxy-3-thiacytidine có hoạt tính kháng virus đặc hiệu trên virus viêm gan B (HBV). Thuốc làm giảm sự sao chép HBV một cách nhanh chóng và mạnh mẽ qua sự ức chế tổng hợp DNA virus.

Dược lực

Zeffix là một chất đồng đẳng deoxycytidine ở dạng (-)-enantiomere tinh khiết, nghĩa là nó hiện diện ở dạng cấu hình ngược lại với nucleoside tự nhiên. Các protein ở người tương tác với các nucleoside thường có tính chọn lọc cao đối với cấu hình (+) và do đó có thể không tương tác với Zeffix. Đây là đặc điểm quan trọng do nó làm giảm khả năng gây độc của Zeffix.

Cơ chế tác động: Cơ chế tác động chủ yếu của Zeffix bao gồm sự ức chế tổng hợp DNA virus.

Tác động này xảy ra chủ yếu qua sự kết hợp vào HBV DNA vừa mới tổng hợp, gây kết thúc chuỗi tiến trình tổng hợp. Sự ức chế tương tranh trên DNA polymerase mã hóa DHBV cũng đã được chứng minh. Zeffix là một chất ức chế cạnh tranh yếu trên DNA polymerase của tế bào người bệnh và không làm kết thúc chuỗi tổng hợp DNA của tế bào người bệnh. Zeffix không ức chế trực tiếp sự tổng hợp protein của virus, tuy nhiên việc giảm tổng hợp protein virus là hậu quả của sự ức chế tổng hợp DNA virus. Nhất quán với cơ chế này, việc giảm HBeAg và HBsAg trong huyết thanh ở bệnh nhân xảy ra chậm hơn nhiều so với giảm virus trong máu.

Zeffix cần có sự phosphoryl hóa nội bào để thể hiện tác động kháng virus. Vì vậy, khả năng kháng virus của nó liên hệ chặt chẽ với hàm lượng Zeffix triphosphate sản sinh trong tế bào nhiễm HBV. Khi ở trong các lympho bào máu ngoại vi, Zeffix được phosphoryl hóa thành dẫn xuất 5′-triphosphate ở các tế bào 2.2.15.

Virus học: In vitro Zeffix có hoạt tính kháng virus mạnh trên HBV và virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV). Zeffix không có hoạt tính trên các tác nhân gây bệnh khác ở người bao gồm các virus gây viêm gan khác, virus gây bệnh đường hô hấp, herpes virus, vi khuẩn và nấm. Tính chọn lọc này của Zeffix có thể do phương thức tác động chủ yếu của nó là tương tác với men DNA polymerase phụ thuộc RNA mã hóa virus (reverse transcriptase – men sao mã ngược).

Reverse transcriptase cần thiết cho sự nhân đôi của cả HBV và HIV nhưng không cần thiết cho các vi sinh vật gây nhiễm khác hay cho người.

Hoạt tính kháng HBV của Zeffix in vitro: Zeffix ức chế mạnh sự sao chép HBV in vitro, cho giá trị IC50 (IC50 là nồng độ thuốc làm giảm 50% sự nhân đôi) là 0,008 – 0,032 mM trong tế bào khối u ở gan bị HBV (tế bào 2.2.15). Trong các thí nghiệm này, lamivudine mạnh hơn nhiều so với các chất đồng đẳng nucleoside được tìm thấy trước đó như ara-AMP hay ganciclovir. Zeffix cũng có tính chọn lọc cao: Sự ức chế phân chia tế bào trong mẫu cấy mô đã chỉ được quan sát ở nồng độ cao hơn ít nhất 10 000 lần giá trị IC50 trên virus.

Hoạt tính kháng HBV của Zeffix in vivo: Ngoài loài người, HBV chỉ nhiễm trên tinh tinh và một vài loài linh trưởng cao cấp hơn. Do đó, tinh tinh được sử dụng như một phương tiện đánh giá hoạt tính kháng virus in vivo của Zeffix trên HBV người. Hiện nay người ta biết được rất ít biến thể của HBV trên thú, như virus viêm gan siêu vi B ở vịt (DHBV). Giống như HBV ở người, các virus này có tính đặc hiệu loài cao nhưng mặt khác lại tương tự về mặt sinh học với virus ở người. Hai nghiên cứu ở tinh tinh bị nhiễm virus mãn tính đã xác định rằng Zeffix có hoạt tính kháng virus mạnh trên HBV in vivo. Tương tự, các nghiên cứu đã cho thấy rằng Zeffix làm giảm DHBV ở vịt Bắc kinh bị nhiễm virus mãn tính. Tuy nhiên, trong tất cả các nghiên cứu này, hàm lượng HBV DNA huyết thanh đã trở về tình trạng như trước khi điều trị vài tuần sau khi chấm dứt trị liệu.

Điều trị kết hợp: Zeffix với IFN-a : Hai nghiên cứu lâm sàng ở pha III (B3010, AB3011) khảo sát hiệu quả của Zeffix dùng kết hợp với IFN-a trong điều trị viêm gan siêu vi B. Cơ sở hợp lý cho các nghiên cứu này dựa trên các phương thức tác động khác nhau của IFN-a và Zeffix và khả năng tương tác hiệp đồng của chúng. Các nghiên cứu này được thiết kế để đánh giá ảnh hưởng của việc cộng thêm Zeffix vào một đợt điều trị tiêu chuẩn với IFN-a.

Nghiên cứu B3010 so sánh đơn trị liệu Zeffix với đơn trị liệu IFN-a với trị liệu kết hợp Zeffix/IFN-a ở những bệnh nhân chưa được điều trị với interferon trước đó. Nghiên cứu AB3011 so sánh đơn trị liệu Zeffix và trị liệu kết hợp Zeffix/IFN-a với placebo ở bệnh nhân không có đáp ứng với IFN-a trước đó.

Đáp ứng kháng thể HbeAg trong huyết thanh: Điều trị Zeffix trong 1 năm dẫn đến việc biến mất HBeAg và tỷ lệ đáp ứng kháng thể HBeAg cũng tương tự như tỷ lệ thu được với điều trị tiêu chuẩn với IFN-a (B3010) và cao hơn so với tỷ lệ thu được từ điều trị placebo (AB3011). Tỷ lệ đáp ứng kháng thể trong huyết thanh cho điều trị kết hợp Zeffix/IFN-a cao hơn so với đơn trị liệu Zeffix hoặc IFN-a ở bệnh nhân chưa được điều trị trước đó (B3010). Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê trong phân tích ban đầu. Điều trị kết hợp không có ích lợi gì hơn so với đơn trị liệu Zeffix ở những người không có đáp ứng với interferon (AB3011).

Trong các thử nghiệm lâm sàng với Zeffix, đơn trị liệu với Zeffix hay IFN-a làm biến mất HBeAg và tỷ lệ đáp ứng kháng thể cũng tương tự như tỷ lệ được báo cáo trong phân tích meta thống kê từ các số liệu của 15 nghiên cứu độc lập với nhau về tác dụng của IFN-a trên viêm gan B.

Trong nghiên cứu A3010, HBeAg biến mất xảy ra với tỷ lệ 32% và 11% bệnh nhân được điều trị tương ứng với Zeffix hay placebo. Trong nghiên cứu B3010, HBeAg biến mất xảy ra với tỷ lệ 22% trong cả hai nhóm dùng Zeffix và IFN-a. Trong một phân tích meta, sự biến mất HBeAg xảy ra ở 33% bệnh nhân dùng IFN-a và 12% bệnh nhân không được điều trị.

Mô học của gan: Ở những người không đáp ứng với IFN-a (AB3011), bệnh nhân dùng Zeffix cho thấy có kết quả xét nghiệm mô học của gan có cải thiện nhiều hơn so với placebo (p=0,002). Ở những bệnh nhân chưa được điều trị (B3010), có một tỷ lệ hơi cao hơn bệnh nhân sử dụng Zeffix cho cải thiện mô học của gan vào tuần thứ 52 so với bệnh nhân sử dụng IFN-a hay kết hợp Zeffix/IFN-a. Zeffix cũng cho thấy tỷ lệ đáp ứng về mô học cao hơn ở những bệnh nhân này so với điều trị kết hợp Zeffix/IFN-a; tuy nhiên, các sai biệt sau cùng này không có ý nghĩa thống kê.

Trong xếp loại không phân biệt các mẫu sinh thiết gan trước và sau điều trị, chứng xơ hoá tiến triển nặng hơn xuất hiện ít hơn ở bệnh nhân dùng Zeffix so với bệnh nhân dùng IFN-a (B3010: p=0,051) hay điều trị kết hợp Zeffix/IFN-a (AB3011 : p=0,027).

Bình thường hóa ALT: Sự bình thường hóa ALT trong huyết thanh kéo dài xảy ra ở bệnh nhân dùng Zeffix nhiều hơn đáng kể so với IFN-a, kết hợp Zeffix/IFN-a hay placebo.

Tái phát HBV sau khi ghép gan : Khi không điều trị, viêm gan siêu vi B ở những người được ghép gan có liên quan đến một tỷ lệ cao đào thải phần ghép và có khả năng đe dọa đến tính mạng.

Việc sử dụng Zeffix để điều trị hay dự phòng tái phát sau khi gh p đã được khảo sát trong các nghiên cứu mở. Nhìn chung, những bệnh nhân này cho đáp ứng virus học tương tự như những đáp ứng quan sát được ở các bệnh nhân mắc bệnh nhẹ hơn, và nói chung ổn định bệnh và thời gian sống có thể kéo dài hơn.

Đáp ứng với Zeffix đã được khảo sát ở những bệnh nhân tái phát HBV sau ghép gan. Phân tích 52 bệnh nhân tham gia nghiên cứu đã hoàn tất điều trị 52 tuần với Zeffix cho thấy rằng 60% có DNA HBV không thể phát hiện được qua sự lai giống phân tán (solution hybridisation), 31% bệnh nhân có xét nghiệm dương tính ban đầu đã không còn HBeAg và ALT huyết thanh trở về bình thường ở 29% bệnh nhân. Sau 6 tháng điều trị đầu tiên, 52% bệnh nhân được đánh giá là có hoạt tính hoại tử viêm của gan có cải thiện qua đánh giá xếp loại mù, và điểm số HAI cải thiện từ trị trung bình là 10 xuống đến 6,5 (p=0,003).

Một nghiên cứu thứ nhì (A2006) khảo sát xem điều trị với Zeffix có ngăn ngừa được tái phát HBV sau khi cấy ghép hay không. Một phân tích trung gian xem xét các đáp ứng của 78 bệnh nhân có HBsAg dương tính đang chờ cấy ghép gan đã dùng Zeffix trước phẫu thuật với 38 người chuẩn bị ghép gan. 38 người được ghép đã dùng Zeffix 100 mg mỗi ngày một lần trong khoảng thời gian trung bình là 32 ngày trước khi ghép và ít nhất 6 tháng sau khi ghép. Zeffix được dung nạp tốt với rất ít tác dụng ngoại ý được xem là có thể hay có khả năng liên quan đến thuốc nghiên cứu.

Sáu tháng sau phẫu thuật, tỷ lệ dương tính HBeAg giảm từ 49% đến 6%; và tỷ lệ dương tính HBV DNA (bằng cách lai giống phân tán) giảm từ 29% đến 0%. Yếu tố đánh dấu virus giảm trên hầu hết các bệnh nhân có số liệu trong 1 năm sau khi phẫu thuật. Thêm vào đó, bilirubin huyết thanh trung bình, có giá trị là 4,8 mg/dl vào lúc xét nghiệm, đã cải thiện đến 0,9 mg/dl 6 tháng sau khi cấy ghép và vẫn duy trì thấp trong một năm sau.

Zeffix dùng kết hợp với globulin miễn dịch viêm gan B (HBIg) cũng cho thấy làm ngăn ngừa hay làm chậm tái phát HBV sau khi ghép gan trong một nghiên cứu trên 14 bệnh nhân được điều trị cả trước và sau khi ghép gan, HBV không được phát hiện bằng PCR ở 13 bệnh nhân còn sống sót (1 bệnh nhân đã chết do các nguyên nhân không có liên quan) trong khoảng thời gian trung bình là 346 ngày sau khi ghép. Trung bình 394 ngày sau khi ghép, các giá trị AST, ALT, bilirubin và alkaline phosphatase vẫn trong mức giới hạn bình thường cho 13 người sống sót.

Không phải tất cả bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển đều có lợi trong việc điều trị với Zeffix.

Trong một vài trường hợp bệnh tiến triển trước khi điều trị, bệnh gan tiến triển không hồi phục đến tình trạng cuối cùng hay các bệnh mắc đồng thời khác ngăn chặn không cho cải thiện trên lâm sàng.

Các nhiễm virus đồng thời: Điều trị lamivudine ở bệnh nhân ở bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV và HBV đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm điều trị HIV. Các thử nghiệm này đã nghiên cứu ảnh hưởng của Epivir (lamivudine 150 mg hai lần mỗi ngày cho điều trị HIV) hơn là của Zeffix (lamivudine 100 mg mỗi ngày một lần cho điều trị viêm gan B).

Một nhóm bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV/HBV đã dùng Epivir hai lần mỗi ngày (97 bệnh nhân) hay placebo (25 bệnh nhân) trong 52 tuần. Một vài bệnh nhân trong nhóm điều trị Epivir cũng dùng loviride, một chất ức chế reverse transcriptase non-nucleotide ; tuy nhiên, các số liệu từ tất cả các bệnh nhân dùng Epivir đều đã được tồn trữ để so sánh với placebo, do loviride không có hoạt tính trên HBV in vitro.

Vào cuối giai đoạn điều trị 52 tuần, các bệnh nhân được điều trị với Epivir giảm 2,7 log trên nồng độ HBV DNA huyết thanh trung bình, so với không thay đổi gì ở nhóm dùng placebo. Nồng độ ALT huyết thanh trung bình có cải thiện từ 74,7 đến 54,7 đơn vị/l trong nhóm Epivir, và có rất ít thay đổi trong nhóm placebo (68,2 – 74,9 đơn vị/l). Thêm vào đó, 22% bệnh nhân trong nhóm Epivir và không có người nào trong nhóm dùng placebo không còn phát hiện được HBeAg.

Các kết quả này cũng tương tự như kết quả được báo cáo ở nơi khác và gợi ý rằng hoạt tính kháng HBV của lamivudine ở bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV cũng tương tự như ở bệnh nhân chỉ nhiễm HBV. Tuy nhiên, cần có nghiên cứu sâu hơn để xác định xem việc giảm virus có dẫn đến sự cải thiện bệnh gan do HBV hay không.

Chưa xác định được hiệu quả của Zeffix trong điều trị bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính nhiễm đồng thời HCV hay HDV.

Dược động học

Trong các tế bào 2.2.15, Zeffix triphosphate có thời gian bán hủy là 17 – 19 giờ, lâu hơn khoảng 3 giờ so với thời gian bán hủy trong huyết thanh của Zeffix tự do ở người. Sự hiện diện lâu trong tế bào này của Zeffix là do quá trình phosphoryl hóa ngăn chận sự lan tỏa tự do của thuốc ra ngoài tế bào, và có thể có liên quan đến tác dụng kháng virus mạnh tương tự thấy được ở người sau liều mỗi ngày một lần so với mỗi ngày hai lần.

Zeffix được hấp thu tốt và có độ khả dụng sinh học tuyệt đối cho tất cả các dạng uống khoảng 80 – 85%. Điều chỉnh liều chỉ cần thiết cho bệnh nhi và những bệnh nhân bị suy thận trung bình đến nặng.

Độc tính: Zeffix được dung nạp tốt trong tất cả các nhóm bệnh nhân được nghiên cứu. Trong thử nghiệm lâm sàng pha II và III, không có sự gia tăng tỷ lệ hay thay đổi về bản chất các tác dụng ngoại ý do gia tăng liều lượng hay thời gian điều trị. Trong các thử nghiệm lâm sàng, rất hiếm khi phải ngưng điều trị Zeffix do tác dụng ngoại ý.

Tính an toàn tiền lâm sàng: Số liệu tiền lâm sàng thu được từ một dãy các test in vitro và trên thú đã xác định tính an toàn tốt của Zeffix trước khi sử dụng trên người. Zeffix được dung nạp tốt trong các nghiên cứu độc tính cấp và độc tính với liều lặp lại ở loài gặm nhấm, chó và khỉ đuôi sóc, ở nồng độ trong huyết tương cao hơn đáng kể so với các liều được sử dụng sau đó trên lâm sàng. Trong các nghiên cứu ở thú vật này, các tác dụng có liên quan đến điều trị được giới hạn ở những thay đổi về huyết học (giảm số lượng hồng cầu và bạch cầu trung tính), hóa học lâm sàng và phân tích nước tiểu.

Zeffix không cho thấy bằng chứng kích ứng mắt và da, hay khả năng nhạy cảm do tiếp xúc trong các khảo sát về tính an toàn ở thú vật. Hơn nữa, với các liều cao hơn nhiều so với liều cần thiết cho hoạt tính kháng virus trên lâm sàng, Zeffix không ảnh hưởng đáng kể đến hệ thống thần kinh trung ương hay thần kinh tự động cũng như hệ tim mạch hay hô hấp ở chuột cống, mèo hoặc chó.

Tính an toàn trên lâm sàng: Trong các nghiên cứu pha I, tính an toàn và dung nạp cấp tính đã được khảo sát sau khi dùng thuốc theo đường uống và tiêm tĩnh mạch liều đơn Zeffix (đến 4 mg/kg) hay liều lặp lại (đến 8 mg/kg/ngày). Chỉ quan sát được các tác dụng ngoại ý nhẹ như nhức đầu và buồn nôn, và khó xác định được mối liên quan nhân quả đối với thuốc do không có số liệu trên placebo. Không có tác dụng huyết động học nào có ý nghĩa trên lâm sàng (huyết áp, nhịp tim), thay đổi trên điện tâm đồ (EKG), hay thay đổi trên các số liệu về tính an toàn trong phòng thí nghiệm. Các liều đơn Zeffix đã được dung nạp rất tốt ở những bệnh nhân suy gan hay suy thận.

Trong các nghiên cứu lâm sàng pha III, tỷ lệ tác dụng ngoại ý trong quá trình điều trị cũng tương tự nhau cho các bệnh nhân dùng Zeffix và placebo, và hầu hết đều nhẹ và không được xem là có liên quan đến Zeffix. Phân tích các phân nhóm tác dụng ngoại ý được xem là có thể liên quan đến thuốc nghiên cứu hay do mối liên hệ không xác định được thấy rằng tần số xuất hiện các tác dụng này là tương tự như nhau ở bệnh nhân dùng Zeffix và placebo.

Tỷ lệ tác dụng ngoại ý trong quá trình điều trị ở các nghiên cứu pha III cao hơn đáng kể trên các nhóm điều trị có dùng IFN-a. Tác dụng ngoại ý ở các bệnh nhân dùng IFN-a so với điều trị kết hợp Zeffix/IFN-a cũng tương tự nhau.

Các bất thường xét nghiệm: Bảng sau cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có các bất thường xét nghiệm đặc hiệu tương ứng với điểm độc tính 3 và 4, theo tiêu chuẩn bổ sung của Tổ Chức Y Tế Thế Giới. Trong quá trình điều trị, tỷ lệ bệnh nhân bị các tác dụng ngoại ý này là tương tự nhau cho cả hai nhóm Zeffix và placebo.

Tác dụng ngoại ý trong các nghiên cứu lâm sàng Pha III của Zeffix : Các tác dụng có tỷ lệ >=10% trong quá trình điều trị trong mọi nhóm điều trị*.

* Số liệu của IFN-a và kết hợp IFN-a/Zeffix lấy từ nghiên cứu 24 tuần B3010 và AB3011 trong thời gian đó điều trị đã kết thúc cho các nhóm này.Số liệu của Zeffix và placebo lấy từ giai đoạn 52 đến 68 tuần điều trị Zeffix của nghiên cứu B3009, A3010, B3010 và AB3011.

Gia tăng ALT sau điều trị : Sự sao chép HBV và ALT trong huyết thanh thường trở về mức độ trước khi điều trị nếu ngưng dùng Zeffix trước khi có đáp ứng kháng thể HBeAg. Ít khi bệnh nhân ngưng Zeffix bị tăng ALT huyết thanh sau điều trị với mức độ vượt quá nồng độ trước khi điều trị.

Tỷ lệ gia tăng ALT sau khi điều trị >=2 x giá trị bắt đầu cũng tương tự nhau trong số những bệnh nhân dùng Zeffix, IFN-a hay kết hợp IFN-a/Zeffix và chỉ hơi cao hơn so với ở những bệnh nhân dùng placebo. Điều này gợi ý rằng nhiều sự gia tăng nhẹ ALT sau điều trị thấy được trong các nghiên cứu này có thể liên quan đến tình trạng dao động bệnh tự nhiên hơn là do điều trị được nhận.

So với những bệnh nhân được điều trị placebo, những bệnh nhân dùng Zeffix có tỷ lệ hơi cao hơn về tăng ALT =3 x giá trị bắt đầu (tương ứng với 3 điểm độc tính) và các trường hợp tăng ALT =2 x giá trị bắt đầu, gắn liền với giá trị ALT tuyệt đối > 500 IU/l. Tuy nhiên, có các tỷ lệ thấp hơn tương tự bệnh nhân đã dùng Zeffix hay placebo bị tăng ALT sau điều trị đi kèm với các tác dụng ngoại ý lâm sàng trầm trọng, tăng bilirubin hay các dấu hiệu khác của suy gan. Trong thực tế, việc kiểm soát ALT có thể giúp phát hiện dễ dàng hơn các phản ứng này nếu Zeffix được ngưng dùng trước khi có đáp ứng kháng thể HBeAg ; việc kiểm tra này có thể đặc biệt có giá trị đối với những bệnh nhân bị viêm gan tiến triển có dự trữ gan giảm.

Các dân số bệnh nhân đặc biệt: Tính an toàn của Zeffix đã được xem xét trên vài tiểu nhóm dân số bệnh nhân bị viêm gan siêu vi B mãn tính, bao gồm những bệnh nhi và những người bị xơ gan, bệnh gan mất bù và nhiễm HBV đột biến. Tỷ lệ toàn phần tác dụng ngoại ý có thể quy cho Zeffix cũng tương tự nhau cho tất cả các nhóm. Do đó, không có bằng chứng lo ngại về tính an toàn của Zeffix đặc hiệu cho các phân nhóm bệnh nhân này.

Chỉ định

Điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính ở bệnh nhân có bằng chứng sao chép HBV.

Chống chỉ định

Quá mẫn với thuốc.

Liều lượng và cách dùng

Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi:

Liều khuyến cáo: 100 mg, mỗi ngày một lần. Nên ngưng dùng Zeffix ở bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch bình thường khi xảy ra đáp ứng chuyển huyết thanh HBeAg và/hoặc HBsAg (seroconvertion).

Trẻ em dưới 12 tuổi:

3 mg/kg, mỗi ngày một lần (tối đa 100 mg/ngày).

Bệnh nhân suy thận < 50 ml/phút: giảm liều

Thận trọng lúc dùng

Sau khi ngưng dùng lamivudine, bệnh nhân có thể bị tái phát viêm gan siêu vi B mãn tính, điều này có thể gây hậu quả nghiêm trọng hơn ở bệnh nhân bị bệnh gan mất bù. Nên theo dõi định kỳ trên lâm sàng và đánh giá thử nghiệm chức năng gan trong huyết thanh (nồng độ ALT và bilirubin) trong tối thiểu 4 tháng để tìm bằng chứng viêm gan siêu vi tái phát. Nên duy trì liều lamivudine 150 mg x 2 lần/ngày ở bệnh nhân nhiễm HIV đồng thời, đang dùng hay có kế hoạch dùng Epivir (lamivudine) hay Combivir (lamivudine/zidovudine). Nên thận trọng cho phụ nữ có thai và nuôi con bú.

Tương tác thuốc

Zeffix được đào thải qua thận bởi sự tiết cation hữu cơ hoạt động. Các thuốc được đào thải qua đường này, đặc biệt là những trường hợp có chỉ số điều trị thấp, có thể bị tương tác thuốc với Zeffix.

Trimethoprime, một thành phần của cotrimoxazole làm tăng 40% nồng độ lamivudine huyết tương. Tuy nhiên, điều này được xem là không có ý nghĩa trên lâm sàng và không cần phải chỉnh liều trừ phi bệnh nhân đã có suy thận.

Không quan sát được tương tác dược động đáng kể nào với zidovudine hay IFN-a.

Tác dụng ngoại ý

Khó ở, mệt mỏi, nhiễm trùng đường hô hấp, nhức đầu, khó chịu và đau ở bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy. Các trường hợp nhiễm acid lactic thường liên quan đến chứng gan to và thoái hóa mỡ tại gan được báo cáo là có liên quan đến việc dùng phối hợp điều trị nucleoside đồng đẳng ở bệnh nhân nhiễm HIV.

GLAXOWELLCOME

Bài viết Zeffix đã xuất hiện đầu tiên vào ngày Benh.vn.

Thành phần và thông tin chung thuốc Tenofovir 300 Savi

Tenofovir 300 Savi là thuốc được đăng ký và sản xuất bởi hãng Dược phẩm Savi, Việt Nam. Thuốc chỉ dùng theo đơn.

Phân loại thuốc và dạng bào chế Tenofovir 300 Savi

Phân Loại:Thuốc kê đơn

Dạng bào chế: Viên nén

Quy cách đóng gói:Hộp 3 vỉ x 10 viên

Thành phần thuốc Tenofovir 300 Savi

Tenofovir disoproxil fumarat …………………. 300 mg.

Tá dược vừa đủ ………………………………… 1 viên.

Lactose monohydrat, tinh bột pregelatinized, croscarmelose natri, cellulose vi tinh thể, magnesium stearat, povidon K30, Opadry II light green

Dược lực học và dược động học của thuốc Tenofovir 300 Savi

Thuốc Tenofovir 300 Savi là thuốc kháng virus dựa trên khả năng ức chế enzym ADN-polymerase alpha, beta. Thuốc hấp thu khoảng 25% trong cơ thể và bài tiết qua thận.

Dược lực học Tenoforvir 300 Savi

Cơ chế tác dụng: Tenofovir disoproxil fumarat là thuốc kháng virus dùng đường uống, có cấu trúc acylic nucleosid phosphonat diester tương tự như adenosin monophosphat. Thuốc bị thủy phân thành tenotovir và chịu tiếp phản ứng phosphoryl hóa bởi các enzym của tế bào để chuyển thành dạng tenofovir diphosphat. Tenofovir diphosphat ngăn chặn hoạt tính của enzym sao chép ngược của HIV-1 (Human immunodeficiency virus type 1)và enzym polymerase của HBV (Hepatitis B virus) bằng sự cạnh tranh với cơ chất có trong virus deoxyadenosin 5′-triphosphat và sau khi kết hợp vào ADN nhờ đoạn cuối của chuỗi ADN. Tenofovir diphosphat có hoạt tính ngăn chặn chủ yếu enzym ADN-polymerase α, β của động vật có vú và enzym của chuỗi tổ hợp gen ADN-polymerase γ.

Hoạt tính kháng virus HIV: Hoạt tính kháng virus của tenofovir trong phòng thí nghiệm và thử nghiệm trên lâm sàng mầm HIV-1 cô lập đã xác nhận là do dòng tế bào nguyên bào lympho, khởi đầu là các đại thực bào đơn nhân và tế bào lympho huyết ngoại biên. Giá trị EC50 (50% nồng độ hiệu quả) của tenotovir nằm trong khoảng từ 0,04µM đến 8,5µM.

Hoạt tính kháng siêu vi HBV của tenofovir được xác nhận ở phần HepG2.2.2.15 của dòng tế bào. Giá trị EC50 của tenofovir nằm trong khoảng từ 0,14µM đến 1,5µM, với trị CC50 (50% nồng độ độc tế bào) > 100µM. Trong các nghiên cứu nuôi cấy tế bào kết hợp hoạt tính kháng siêu vi của tenofovir với các nucleosid kháng HBV ngăn chặn enzym sao chép ngược như emtricitabin, entecavir, lamivudin và telbivudin, không thấy có hoạt tính đối nghịch xảy ra.

Dược động học Tenofovir 300 Savi

Đặc tính dược động học của tenofovir disoproxil fumarat được đánh giá trên các người tình nguyện khoẻ mạnh và các cá nhân nhiễm HIV-1. Đặc tính dược động học của cả hai nhóm này là tương đương nhau.

Hấp thu: Tenofovir là một diester tan trong nước. Sinh khả dụng đường uống của tenofovir khoảng 25%. Liều uống 300mg tenofovir cho bệnh nhân nhiễm HIV-1 cho nồng độ thuốc trong huyết thanh tối đa đạt được trong vòng 1 ± 0,4 giờ. Trị số nồng độ Cmax (the maximum concentration) và AUC (the area under the curve) là 0,30 ± 0,09µg/ml và 2,29 ± 0,69µg/ml, tương ứng. Dược động học của tenofovir tỷ lệ thuận với liều trong phạm vi liều từ 75 đến 600mg và không bị ảnh hưởng bởi liều lặp lại.

Phân phối: Thử nghiệm in vitro về gắn kết của tenofovir với huyết tương người và gắn kết với protein cho các giá trị thấp hơn 0,7 và 7,2%, tương ứng và nồng độ tenofovir nằm trong khoảng từ 0,01 đến 25µg/ml. Thể tích phân phối ở trạng thái ổn định là 1,3 ± 0,6 l/kg và 1,2 ± 0,4 l/kg sau khi uống một liều tenotovir 1,0mg/kg và 3,0mg/kg.

Chuyển hóa và bài tiết: Các nghiên cứu in vitro sử dụng tenotovir disoproxil hoặc tenofovir với cơ chất của các enzym CYP (Cytochrome P450 enzyme). Sau liều uống, có khoảng 70 – 80% tenotovir được bài tiết vào nước tiểu dưới dạng không thay đổi sau 72 giờ. Sau khi uống một liều tenofovir 300mg (150mg x 2 viên), thời gian bán thải của tenofovir khoảng 17 giờ. Sau khi uống liên tiếp các liều 300mg (150mg x 2 viên) một lần hằng ngày, có khoảng 32 ± 10% liều uống được bài tiết vào nước tiểu sau 24 giờ.

Tenofovir được bài tiết bằng cơ chế kết hợp lọc cầu thận và bài tiết chọn lọc qua ống thận. Điều này có thể tạo sự bài tiết cạnh tranh với các thuốc khác là thuốc cũng được bài tiết theo đường thận.

Chỉ định và chống chỉ định của thuốc Tenofovir 300 Savi

Thuốc Tenofovir 300 Savi được chỉ định chủ yếu trong viêm gan B mạn tính ở người lớn trên 18 tuổi. Thuốc chống chỉ định cho người suy thận nặng.

Chỉ định của thuốc Tenoforvir 300 Savi

Nhiễm HIV-1 ở người lớn trên 18 tuổi: Phải phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.

Dự phòng cho các cán bộ y tế phải tiếp xúc với các bệnh phẩm (máu, dịch cơ thể…) có nguy cơ lây nhiễm HIV: Phải phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.

Viêm gan B ở người lớn trên 18 tuổi có chức năng gan còn bù, có chứng cứ virus tích cực nhân lên, tăng ALT kéo dài, viêm gan hoạt động và/hoặc có mô xơ gan được chứng minh bằng tổ chức học.

Chống chỉ định của thuốc Tenoforvir 300 Savi

Bệnh nhân mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Suy thận nặng.

Bệnh nhân có bạch cầu đa trung tính bất thường (< 0,75 x 109/lít) hoặc nồng độ hemoglobin bất thường (< 75g/lít).

Liều dùng và cách dùng của thuốc Tenofovir 300 Savi

Thuốc Tenofovir 300 Savi uống trong bữa ăn và được dùng theo liều tùy thuộc vào thể bệnh khác nhau.

Cách dùng thuốc Tenofovir 300 Savi

Uống thuốc trong bữa ăn hoặc khi ăn nhẹ. Thuốc hấp thu tốt nhất khi no và khi thức ăn có nhiếu chất béo.

Liều dùng thuốc Tenoforvir 300 Savi

Người lớn: Điều trị nhiễm HIV-1: Liều thường dùng là 300mg tenofovir disoproxil fumarat (1 viên Sa vi Tenofovir 300), một lần mỗi ngày.

Dự phòng nhiễm HIV do nguyên nhân nghề nghiệp:

Uống 1 viên Sa vi Tenofovir 300 mỗi ngày, kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác (như lamivudin hoặc emtricitabin) cho phác đồ cơ bản 2 thuốc. Nếu phác đồ điều trị rộng hơn được chỉ định, có thể kèm theo thuốc ức chế HIV-protease (PI) hay thuốc ức chế men sao chép ngược không nucleosid (NNRTI).

Dự phòng nên bắt đầu càng sớm càng tốt khi tiếp xúc với những nguyên nhân nghề nghiệp (tốt nhất là trong vòng vài giờ hơn là vài ngày) và tiếp tục dùng trong 4 tuần tiếp theo nếu có sự dung nạp thuốc.

Dự phòng nhiễm HIV không do nguyên nhân nghề nghiệp:

Liều thường dùng ở người lớn là 1 viên Sa vi Tenofovir 300 một lần mỗi ngày, dùng kèm với ít nhất 2 thuốc kháng retro-virus khác, nhằm để dự phòng nhiễm HIV cho những người có nguy cơ lây nhiễm HIV cao không do nguyên nhân nghề nghiệp.

Dự phòng nên bắt đầu càng sớm càng tốt khi tiếp xúc với những nguyên nhân không do nghề nghiệp (tốt nhất là trong vòng 72 giờ) và tiếp tục dùng trong 28 tuần.

Điều trị Viêm gan siêu vi B:

Uống 2 viên mỗi ngày hoặc theo sự chỉ dẫn của bác sĩ điều trị.

Thời hạn điều trị thích hợp chưa được khảo sát

Những trường hợp đặc biệt:

Điều chỉnh liều với người suy thận và người thẩm phân máu

Với người suy thận từ trung bình đến nặng, cần điều chỉnh liều dùng dựa trên độ thanh thải creatinin cơ bản < 50ml/phút theo khuyến cáo ghi trong bảng 1.

Bảng 1. Điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinin

Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân thiểu năng thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50 – 80 ml/phút). Dược động học của tenofovir disoproxil fumarat (Sa vi Tenofovir) không được cải thiện khi bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 10 ml/phút và không thẩm phân máu; do vậy không có liều khuyến cáo đối với các bệnh nhân này.

Tác dụng không mong muốn của thuốc Tenofovir 300 Savi

Thuốc Tenofovir 300 Savi có thể gây ra một số tác dụng không mong muốn tùy theo mức độ đối với bệnh nhân sử dụng.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Mỏi cơ, nhức đầu.

Tiêu hóa: Tiêu chảy, chướng hơi, mất cảm giác thèm ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng, khó tiêu.

Huyết học: Giảm bạch cầu trung tính, giảm phosphat huyết.

Hóa sinh: Làm tăng kết quả xét nghiệm ALT (alanine aminotransferase), AST (aspartate aminotransferase), glucose niệu.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Đau bụng, gan bị nhiễm độc, thận bị nhiễm độc (nhất là khi dùng liều cao).

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Gan bị nhiễm độc, nhiễm toan lactic (đau bụng, chán ăn, tiêu chảy, thở nhanh yếu, khó chịu toàn thân, đau cơ hoặc chuột rút, buồn nôn, buồn ngủ). Suy thận cấp, protein niệu, hội chứng Fanconi, hoại tử ống thận.

Viêm tụy.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Phải ngừng thuốc nếu có các biểu hiện tổn thương gan, thận, nhiễm toan.

Lưu ý khi sử dụng thuốc Tenofovir 300 Savi

Bệnh nhân nhiễm toan, bệnh gan, bệnh thận cần được lưu ý đặc biệt khi sử dụng thuốc Tenofovir 300 Savi như sau.

Bệnh nhân nhiễm toan lactic và phù gan nặng do nhiễm mỡ:

Đã có báo cáo về tử vong khi các bệnh nhân kể trên dùng các hoạt chất “tương tự Nucleosid” gồm cả tenotovir, uống chung với các thuốc kháng retrovirus khác. Phần lớn các trường hợp này xảy ra đối với nữ giới, do béo phì và do dùng lâu dài các hoạt chất tương tự nucleosid. Đặc biệt thận trọng khi sử dụng thuốc này cho bệnh nhân có các yếu tố đã biết gây nguy cơ bệnh về gan.

Trước khi dùng thuốc tenofovir, bệnh nhân cần được xét nghiệm trước về độ nhiễm toan lactic và phù gan nặng do nhiễm mỡ.

Viêm gan trầm trọng sau khi gián đoạn điều trị:

Điều trị không liên tục viêm gan siêu vi B (HBV), kể cả với tenofovir, có thể gây ra viêm gan trầm trọng biểu hiện trên cận lâm sàng và trên xét nghiệm xảy ra ít nhất 7 tháng sau khi ngưng. Nên thực hiện lại việc điều trị khi thích hợp.

Tình trạng gia tăng triệu chứng suy yếu thận:

Tenofovir chủ yếu được bài tiết theo đường thận. Suy yếu thận, bao gồm cả suy thận cấp và hội chứng Fanconi (tổn thương ống thận kèm theo chứng giảm phosphat huyết) đã được báo cáo. Trước khi dùng thuốc, cần kiểm tra độ thanh thải creatinin và phospho huyết thanh thường xuyên cho bệnh nhân có nguy cơ thiểu năng thận.

Tenofovir dùng chung với các thuốc gây độc thận (như amphotericin B, toscarnet, kháng viêm không steroid…) làm gia tăng triệu chứng suy yếu thận.

Sử dụng kết hợp với các thuốc chống ARV/antiretroviral) khác:

Không dùng chung tenofovir với các thuốc khác trong thành phần có chứa tenofovir disoproxil tumarat hoặc adetovir dipivoxil.

Sử dụng cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV-1 và HBV:

Do nguy cơ tăng sự đề kháng HIV-1, tenofovir chỉ được dùng cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV-1 và HBV như một phần của chế độ điều trị ARV thích hợp. Cần thực hiện xét nghiệm kháng thể HIV-1 cho bệnh nhân nhiễm HBV trước khi sử dụng tenofovir.

Sụt giảm tỷ trọng khoáng của xương (BMP):

Cần kiểm tra theo dõi tỷ trọng khoáng của xương ở bệnh nhân có tiền sử bệnh gẫy xương hoặc tình trạng tiền loãng xương (osteopenia: thiếu xương). Tuy vậy, dù việc bổ sung calci và vitamin D chưa được nghiên cứu; nhưng việc uống bổ sung calci và vitamin D là có ích cho bệnh nhân.

Đã có báo cáo về tình trạng mềm xương (osteomalacia) kèm theo phù ở đầu gần ống thận khi dùng kết hợp efavirenz và lamivudin với tenofovir. Tác động trên xương của tenotovir chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính.

Tái phân bố chất béo (mỡ):

Ở bệnh nhân nhiễm HIV-1, tỷ lệ tái phân bố/tích tụ mỡ trong cơ thể, gồm béo phì trung tâm, tích tụ mỡ ở đốt sống cổ (buffalo hump: gù cổ trâu), gây hủy hoại vùng mặt và vùng biên, vú phát triển (to) đã quan sát được ở bệnh nhân điều trị kết hợp với thuốc ARV.

Triệu chứng tái lập miễn nhiễm:

Triệu chứng tái lập miễn nhiễm đã được báo cáo ở bệnh nhân nhiễm HIV-1 khi điều trị bằng ARV, trong đó có tenofovir. Trong suốt quá trình tiên khởi khi điều trị ARV kết hợp, việc phục hồi hệ miễn dịch của bệnh nhân có thể dẫn đến đáp ứng dễ bị viêm tấy hoặc nhiễm trùng cơ hội (như lây nhiễm Mycobacterium avium, cytomegalovirus…, lao)

Sử dụng cho nhóm người đặc biệt

Sử dụng cho trẻ em: Độ an toàn và hiệu quả sử dụng cho bệnh nhân dưới 18 tuổi chưa được nghiên cứu.

Sử dụng cho người già: Các nghiên cứu cận lâm sàng không bao gồm đủ số lượng người từ 65 tuổi trở lên, để xác định sự khác biệt đáp ứng tương tự như nhóm người ít tuổi hơn. Nhìn chung, lựa chọn liều cho bệnh nhân lớn tuổi cần cẩn thận vì khả năng suy giảm các chức năng gan, thận hoặc tim và các bệnh đi kèm hoặc các thuốc điều trị khác.

Sử dụng cho người suy yếu chức năng thận:

Khuyến cáo về thay đổi khoảng cách sử dụng tenofovir tuỳ theo độ thanh thải creatinin < 50ml/phút của từng bệnh nhân hoặc bệnh nhân thẩm phân máu (xem mục Liều lượng và cách dùng).

Tương tác thuốc Tenofovir 300 Savi

Thuốc Tenoforvir 300 Savi có thể tương tác với nhiều loại thuốc khác và các loại thực phẩm khi sử dụng đồng thời.

Tương tác với Didanosin

Do xảy ra các tác dụng không mong muốn, việc dùng chung với didanosin phải thận trọng và được theo dõi chặt chẽ. Phải ngưng dùng didanosin khi có các tác dụng phụ này. Khi dùng chung, nồng độ Cmax và diện tích dưới đường cong (AUC) của didanosin gia tăng đáng kể. Cơ chế tương tác này hiện chưa rõ. Nồng độ didanosin càng cao, càng dễ xảy ra tác động phụ, bao gồm cả viêm tuyến tuỵ và viêm dây thần kinh. Ở bệnh nhân cân nặng > 60kg, liều didanosin có thể giảm còn 250mg khi dùng chung với tenofovir. Không có khuyến cáo giảm liều didanosin ở người cân nặng < 60kg.

Tương tác với Atazanavir

Atazanavir làm tăng nồng độ tenofovir khi dùng chung. Cơ chế này chưa rõ. Bệnh nhân dùng atazanavir và tenofovir có biểu hiện tác dụng không mong muốn kết kợp. Khi đó nên tạm ngưng dùng tenofovir. Tenofovir làm giảm AUC và Cmax của atazanavir khi dùng chung. Khi dùng phối hợp với tenofovir, nên dùng 300mg atazanavir cùng với 100mg ritonavir. Không dùng atazanavir đơn độc với tenofovir mà phải dùng kèm thêm ritonavir.

Tương tác với Liponavir + Ritonavir

Hỗn hợp Liponavir + Ritonavir làm tăng nồng độ tenofovir khi dùng chung. Bệnh nhân điều trị ở chế độ này có biểu hiện tác dụng phụ kết hợp. Khi đó nên ngưng dùng tenofovir để tránh tác dụng phụ kết hợp.

Thuốc ảnh hưởng đến chức năng thận

Khi tenofovir được bài thải chủ yếu qua đường thận, việc dùng chung với các thuốc làm giảm chức năng thận có thể làm tăng nồng độ tenofovir huyết thanh và/hoặc làm tăng nồng độ của các thuốc được bài tiết qua thận khác. Trong điều trị viêm gan siêu vi B, tenofovir không được dùng chung với Adefovir dipivoxil.

Qúa liều và xử trí quá liều thuốc Tenofovir 300 Savi

Kinh nghiệm cận lâm sàng còn hạn chế về các liều cao hơn liều điều trị 300mg. Trong một nghiên cứu với liều uống 600mg tenofovir disoproxil fumarat cho 8 bệnh nhân uống trong 28 ngày. Kết quả: không có các tác dụng phụ nghiêm trọng nào xảy ra được báo cáo. Hậu quả của các liều dùng cao hơn hiện chưa được biết. Nếu có quá liều, bệnh nhân biểu hiện bằng chứng ngộ độc, cần tiến hành điều trị triệu chứng và các biện pháp hỗ trợ cần thiết. Tenofovir được dễ dàng thẩm tách máu với hệ số chiết tách gần 54%. Với liều uống 300mg tenofovir disoproxil fumarat, sau 4 giờ thầm tách máu đã loại bỏ gần 10% của liều dùng.

Bảo quản thuốc Tenofovir 300 Savi

Bảo quản nơi khô, nhiệt độ phòng (dưới 30ºC). Tránh ánh sáng.

Giá bán thuốc Tenofovir 200mg Savi năm 2021

Thuốc Tenofovir 300mg Savi có bán tại các nhà thuốc trên toàn quốc với giá niêm yết tham khảo 340,000/hộp 3 vỉ x 10 viên.

Số đăng ký:VD-17947-12

Tuổi thọ:36 tháng

Tiêu chuẩn:TCCS

Công ty sản xuất:Công ty cổ phần dược phẩm Sa Vi – Savipharm

Công ty đăng ký:Công ty cổ phần dược phẩm Sa Vi – Savipharm

Bài viết Tenofovir 300 Savi đã xuất hiện đầu tiên vào ngày Benh.vn.