Alecensa

Alecensa là đơn trị liệu được chỉ định trong điều trị đầu tiên ở bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) anaplastic lymphoma (NSCLC).

Dạng trình bày

Viên nang cứng Alecensa có màu trắng, với chữ ‘ALE’ được in bằng mực đen trên nắp và ‘150 mg’ được in bằng mực đen trên thân máy.

Các viên nang được cung cấp trong vỉ và có sẵn trong các hộp chứa 224 viên nang cứng (4 gói 56).

Các viên nang cũng có sẵn trong chai nhựa chứa 240 viên nang cứng.

Dạng đăng kí

Thuốc kê đơn

Thành phần

Alecensa 150 mg

Dược lực học

Cơ chế hoạt động

Alectinib là một chất ức chế tyrosine kinase ALK và RET có tính chọn lọc cao. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, sự ức chế hoạt động tyrosine kinase của ALK đã dẫn đến tắc nghẽn đường dẫn tín hiệu xuôi dòng bao gồm STAT 3 và PI3K / AKT và gây ra cái chết tế bào khối u (apoptosis).

Alectinib đã chứng minh hoạt động in vitro và in vivo chống lại các dạng đột biến của enzyme ALK, bao gồm các đột biến chịu trách nhiệm về khả năng kháng crizotinib. Chất chuyển hóa chính của alectinib (M4) đã cho thấy khả năng và hoạt tính in vitro tương tự .

Dựa trên dữ liệu tiền lâm sàng, alectinib không phải là chất nền của p-glycoprotein hoặc BCRP, cả hai đều là chất vận chuyển trong hàng rào máu não, và do đó có thể phân phối vào và được giữ lại trong hệ thống thần kinh trung ương.

Dược động học

Bệnh nhân đặc trưng

Các thông số dược động học của alectinib và chất chuyển hóa hoạt động chính của nó (M4) đã được đặc trưng ở bệnh nhân NSCLC dương tính ALK và các đối tượng khỏe mạnh. Dựa trên phân tích dược động học dân số, trung bình hình học (hệ số biến thiên%) trạng thái ổn định C _max , C _min và AUC _0-12hr đối với alectinib là khoảng 665 ng / mL (44,3%), 572 ng / mL (47,8%) và 7430 ng * h / mL (45,7%), tương ứng. Trạng thái ổn định trung bình hình học C _max , C _min và AUC _0-12hr cho M4 lần lượt là khoảng 246 ng / mL (45,4%), 222 ng / mL (46,6%) và 2810 ng * h / mL (45,9%) .

Hấp thụ

Sau khi uống 600 mg hai lần mỗi ngày trong điều kiện nuôi dưỡng ở bệnh nhân NSCLC dương tính ALK, alectinib được hấp thu đạt T _max sau khoảng 4 đến 6 giờ.

Trạng thái ổn định Alectinib đạt được trong vòng 7 ngày với liều liên tục 600 mg hai lần mỗi ngày. Tỷ lệ tích lũy cho chế độ 600 mg hai lần mỗi ngày xấp xỉ 6 lần. Phân tích PK dân số hỗ trợ tỷ lệ liều cho alectinib trong phạm vi liều từ 300 đến 900 mg trong điều kiện nuôi dưỡng.

Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nang alectinib là 36,9% (90% CI: 33,9%, 40,3%) trong điều kiện nuôi dưỡng ở những người khỏe mạnh.

Sau khi uống 600 mg với một bữa ăn giàu chất béo, nhiều calo, phơi nhiễm alectinib và M4 đã tăng khoảng 3 lần so với điều kiện nhịn ăn (xem phần 4.2).

Phân phối

Alectinib và chất chuyển hóa chính M4 của nó liên kết cao với protein huyết tương của con người (> 99%), không phụ thuộc vào nồng độ hoạt chất. Tỷ lệ nồng độ trung bình trong máu của người trong huyết tương của alectinib và M4 lần lượt là 2,64 và 2,50, ở nồng độ phù hợp lâm sàng.

Thể tích trung bình hình học của phân phối ở trạng thái ổn định (V _ss ) của alectinib sau khi dùng IV là 475 L, cho thấy sự phân bố rộng rãi vào các mô.

Dựa trên dữ liệu in vitro , alectinib không phải là chất nền của P-gp. Alectinib và M4 không phải là cơ chất của BCRP hoặc polypeptide vận chuyển anion hữu cơ (OATP) 1B1 / B3.

Biến đổi

Các nghiên cứu chuyển hóa in vitro cho thấy CYP3A4 là CYP isozyme trung gian chính alectinib và chuyển hóa M4 chính của nó, và được ước tính đóng góp 40-50% chuyển hóa alectinib. Kết quả từ nghiên cứu cân bằng khối lượng của con người đã chứng minh rằng alectinib và M4 là các nửa lưu hành chính trong huyết tương với 76% tổng lượng phóng xạ trong huyết tương. Tỷ lệ Metabolite / Parent trung bình hình học ở trạng thái ổn định là 0,399.

Chất chuyển hóa M1b được phát hiện là một chất chuyển hóa nhỏ từ in vitro và trong huyết tương người ở những người khỏe mạnh. Sự hình thành chất chuyển hóa M1b và đồng phân nhỏ của nó là M1a có khả năng được xúc tác bởi sự kết hợp của các isozyme CYP (bao gồm các isozyme khác với CYP3A) và enzyme aldehyd dehydrogenase (ALDH).

Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng cả alectinib và chất chuyển hóa hoạt động chính (M4) đều ức chế CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 hoặc CYP2D6 ở nồng độ phù hợp lâm sàng. Alectinib không ức chế OATP1B1 / OATP1B3, OAT1, OAT3 hoặc OCT2 ở nồng độ lâm sàng trong ống nghiệm.

Thải trừ

Sau khi dùng một liều duy nhất ¹⁴ alectinib có nhãn C dùng đường uống cho các đối tượng khỏe mạnh, phần lớn phóng xạ được bài tiết qua phân (phục hồi trung bình 97,8%) với sự bài tiết tối thiểu qua nước tiểu (phục hồi trung bình 0,46%). Trong phân, 84% và 5,8% liều được bài tiết dưới dạng alectinib hoặc M4 không thay đổi, tương ứng.

Dựa trên phân tích PK dân số, độ thanh thải rõ ràng (CL / F) của alectinib là 81,9 L / giờ. Giá trị trung bình hình học của ước tính thời gian bán hủy cá nhân của alectinib là 32,5 giờ. Các giá trị tương ứng cho M4 lần lượt là 217 L / giờ và 30,7 giờ.

Dược động học trong quần thể đặc biệt

Suy thận

Lượng alectinib không đáng kể và chất chuyển hóa hoạt động M4 được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu (<0,2% liều). Dựa trên phân tích dược động học dân số alectinib và phơi nhiễm M4 là tương tự ở bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình và chức năng thận bình thường. Dược động học của alectinib chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận nặng.

Suy gan

Vì việc loại bỏ alectinib chủ yếu thông qua chuyển hóa ở gan, suy gan có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của alectinib và / hoặc chất chuyển hóa chính M4 của nó. Dựa trên phân tích dược động học dân số, phơi nhiễm alectinib và M4 tương tự ở bệnh nhân suy gan nhẹ và chức năng gan bình thường.

Sau khi uống một liều 300 mg alectinib ở những người bị suy gan nặng (Trẻ em-Pugh C), alectinib C _max là như nhau và AUC _inf cao gấp 2,2 lần so với các thông số tương tự ở những người khỏe mạnh phù hợp. M4 C _max và AUC _inf lần lượt thấp hơn 39% và 34%, dẫn đến phơi nhiễm kết hợp alectinib và M4 (AUC _inf ) cao gấp 1,8 lần ở những bệnh nhân bị suy gan nặng so với các đối tượng khỏe mạnh phù hợp.

Nghiên cứu về suy gan cũng bao gồm một nhóm bị suy gan trung bình (Trẻ em-Pugh B), và phơi nhiễm alectinib cao hơn một cách khiêm tốn đã được quan sát trong nhóm này so với các đối tượng khỏe mạnh phù hợp. Tuy nhiên, các đối tượng trong nhóm Pugh B ở trẻ em nói chung không bị thời gian bilirubin, albumin hoặc prothrombin bất thường, chỉ ra rằng chúng có thể không đại diện đầy đủ cho các đối tượng suy gan vừa phải với khả năng trao đổi chất giảm.

Ảnh hưởng của tuổi tác, trọng lượng cơ thể, chủng tộc và giới tính

Tuổi, trọng lượng cơ thể, chủng tộc và giới tính không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đối với sự phơi nhiễm toàn thân của alectinib và M4. Phạm vi trọng lượng cơ thể cho bệnh nhân tham gia nghiên cứu lâm sàng là 36,9-123 kg. Không có dữ liệu về những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể cực cao (> 130 kg)

Chỉ định

Alecensa là đơn trị liệu được chỉ định trong điều trị đầu tiên ở bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) anaplastic lymphoma (NSCLC).

Alecensa là đơn trị liệu được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành có NSCLC tiên tiến dương tính với ALK được điều trị trước đó bằng crizotinib.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với alectinib hoặc với bất kỳ tá dược nào

Liều và cách dùng

Liều khuyến cáo của Alecensa là 600 mg (bốn viên 150 mg) uống hai lần mỗi ngày với thức ăn (tổng liều hàng ngày là 1200 mg).

Bệnh nhân suy gan nặng tiềm ẩn (Child-Pugh C) nên nhận liều khởi đầu 450 mg uống hai lần mỗi ngày với thức ăn (tổng liều hàng ngày là 900 mg).

Thời gian điều trị

Điều trị bằng Alecensa nên được tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không được chấp nhận.

Trì hoãn hoặc bỏ lỡ liều

Nếu bỏ lỡ một liều Alecensa theo kế hoạch, bệnh nhân có thể bù liều đó trừ khi liều tiếp theo được thực hiện trong vòng 6 giờ. Bệnh nhân không nên dùng hai liều cùng một lúc để bù cho liều đã quên. Nếu nôn mửa xảy ra sau khi dùng một liều Alecensa, bệnh nhân nên dùng liều tiếp theo vào thời gian đã định.

Điều chỉnh liều

Quản lý các tác dụng phụ có thể yêu cầu giảm liều, gián đoạn tạm thời hoặc ngừng điều trị bằng Alecensa. Nên giảm liều Alecensa theo các bước 150 mg hai lần mỗi ngày dựa trên khả năng dung nạp. Điều trị alecensa nên ngưng vĩnh viễn nếu bệnh nhân không thể dung nạp liều 300 mg hai lần mỗi ngày.

Chú ý đề phòng và thận trọng

Bệnh phổi kẽ (ILD) / viêm phổi

Các trường hợp ILD / viêm phổi đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng với Alecensa (xem phần 4.8). Bệnh nhân cần được theo dõi các triệu chứng phổi chỉ định viêm phổi. Alecensa nên được gián đoạn ngay lập tức ở những bệnh nhân được chẩn đoán mắc ILD / viêm phổi và nên ngưng sử dụng vĩnh viễn nếu không xác định được nguyên nhân tiềm ẩn nào khác của ILD / viêm phổi .

Nhiễm độc gan

Độ cao của alanine aminotransferase (ALT) và aspartate aminotransferase (AST) lớn hơn 5 lần so với ULN cũng như tăng nồng độ bilirubin hơn 3 lần so với ULN xảy ra ở bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng với Alecensa . Phần lớn các sự kiện này xảy ra trong 3 tháng đầu điều trị. Trong các thử nghiệm lâm sàng Alecensa quan trọng, đã có báo cáo rằng ba bệnh nhân tăng độ 3-4 AST / ALT có tổn thương gan do thuốc. Tăng đồng thời ALT hoặc AST lớn hơn hoặc bằng 3 lần ULN và tổng số bilirubin lớn hơn hoặc bằng 2 lần ULN, với phosphatase kiềm bình thường, xảy ra ở một bệnh nhân được điều trị trong các thử nghiệm lâm sàng Alecensa.

Chức năng gan, bao gồm ALT, AST, và tổng số bilirubin nên được theo dõi tại đường cơ sở và sau đó cứ sau 2 tuần trong 3 tháng đầu điều trị. Sau đó, việc theo dõi nên được thực hiện định kỳ, vì các sự kiện có thể xảy ra muộn hơn 3 tháng, với xét nghiệm thường xuyên hơn ở những bệnh nhân phát triển mức độ aminotransferase và bilirubin. Dựa trên mức độ nghiêm trọng của phản ứng có hại của thuốc, Alecensa nên được giữ lại và tiếp tục với liều giảm hoặc ngừng sử dụng vĩnh viễn .

Đau cơ nghiêm trọng và tăng creatine phosphokinase (CPK)

Đau cơ hoặc đau cơ xương khớp đã được báo cáo ở những bệnh nhân trong các thử nghiệm quan trọng với Alecensa, bao gồm các sự kiện Cấp 3 .

Độ cao của CPK xảy ra trong các thử nghiệm quan trọng với Alecensa, bao gồm các sự kiện Lớp 3 (xem phần 4.8). Thời gian trung bình đến độ cao CPK độ 3 là 14 ngày trong các thử nghiệm lâm sàng (NP28761, NP28673, BO28984).

Bệnh nhân nên được báo cáo về bất kỳ đau cơ, đau, hoặc yếu cơ không giải thích được. Nồng độ CPK nên được đánh giá hai tuần một lần trong tháng điều trị đầu tiên và được chỉ định lâm sàng ở bệnh nhân báo cáo các triệu chứng. Dựa trên mức độ nghiêm trọng của độ cao CPK, Alecensa nên được giữ lại, sau đó tiếp tục hoặc giảm liều.

Rối loạn nhịp tim

Nhịp tim chậm có triệu chứng có thể xảy ra với Alecensa . Nhịp tim và huyết áp nên được theo dõi theo chỉ định lâm sàng. Không cần điều chỉnh liều trong trường hợp nhịp tim chậm không triệu chứng . Nếu bệnh nhân bị nhịp tim chậm có triệu chứng hoặc các sự kiện đe dọa đến tính mạng, các sản phẩm thuốc đồng thời được biết là gây nhịp tim chậm, cũng như các sản phẩm thuốc chống tăng huyết áp nên được đánh giá và điều trị Alecensa nên được điều chỉnh

Nhạy cảm với ánh sáng mặt trời đã được báo cáo với chính quyền Alecensa . Bệnh nhân nên được khuyên tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời kéo dài trong khi dùng Alecensa, và trong ít nhất 7 ngày sau khi ngừng điều trị. Bệnh nhân cũng nên được khuyên dùng màn hình chống nắng và tia cực tím phổ rộng (UVA) / Ultraviolet B (UVB) để giúp bảo vệ chống lại cháy nắng.

Phụ nữ có khả năng sinh con

Alecensa có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Bệnh nhân nữ có khả năng sinh Alecensa, phải sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả cao trong quá trình điều trị và trong ít nhất 3 tháng sau liều Alecensa cuối cùng.

Không dung nạp Lactose

Sản phẩm thuốc này có chứa đường sữa. Bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt lactase bẩm sinh hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng sản phẩm thuốc này.

Hàm lượng natri

Sản phẩm thuốc này chứa 48 mg natri mỗi liều hàng ngày (1200 mg), tương đương 2,4% lượng khuyến cáo tối đa hàng ngày là 2 g natri cho người lớn.

Tương tác thuốc

Tác dụng không mong muốn

Hãy cho bác sĩ của bạn ngay lập tức nếu bạn nhận thấy bất kỳ tác dụng phụ sau đây. Bác sĩ có thể giảm liều, ngừng điều trị trong một thời gian ngắn hoặc ngừng điều trị hoàn toàn:

• Vàng da hoặc tròng trắng mắt, đau bên phải vùng bụng, nước tiểu sẫm màu, da ngứa, cảm thấy ít đói hơn bình thường, buồn nôn hoặc nôn, cảm thấy mệt mỏi, chảy máu hoặc bầm tím dễ dàng hơn bình thường (dấu hiệu tiềm năng vấn đề về gan)
• Các dấu hiệu mới hoặc xấu đi của các vấn đề cơ bắp, bao gồm đau cơ không rõ nguyên nhân hoặc đau cơ không biến mất, đau hoặc yếu (dấu hiệu tiềm ẩn của các vấn đề cơ bắp).
• Ngất xỉu, chóng mặt và huyết áp thấp (dấu hiệu tiềm ẩn của nhịp tim chậm)
• Các dấu hiệu mới hoặc xấu đi bao gồm khó thở, khó thở hoặc ho có hoặc không có chất nhầy hoặc sốt – các dấu hiệu có thể giống với các dấu hiệu từ ung thư phổi của bạn (dấu hiệu tiềm ẩn của viêm phổi – viêm phổi). Alecensa có thể gây viêm phổi nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng trong quá trình điều trị.

Quá liều

Bệnh nhân bị quá liều nên được giám sát chặt chẽ và chăm sóc hỗ trợ chung. Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều với Alecensa.

Bảo quản

Bảo quản nơi khô ráo thoáng mát