Tên chung quốc tế: Asparaginase
Loại thuốc: Thuốc chống ung thư.
Dạng thuốc và hàm lượng
Lọ 10.000 đơn vị quốc tế (đvqt) dưới dạng bột hoặc thành khối đông khô hình cái nút, màu trắng đã tiệt khuẩn, rất dễ tan trong nước. Mỗi lọ còn chứa 80 mg manitol là một thành phần không có hoạt tính.
1 đvqt của L – asparaginase tương đương với lượng enzym gây ra 1 micromol amoniac trong 1 phút từ L – asparagin trong điều kiện chuẩn (370C).
Cơ chế tác dụng
L – asparaginase là đồng phân quay trái của một protein phân tử lượng lớn, chiết từ Escherichia coli và các vi khuẩn khác. Enzym này thủy phân asparagin là một acid amin thiết yếu trong huyết thanh, do đó làm mất đi một yếu tố cần thiết để tổng hợp protein của các tế bào lympho ác tính nhạy cảm. Trong bệnh bạch cầu cấp, đặc biệt bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, tế bào ác tính phải phụ thuộc vào nguồn asparagin từ bên ngoài để tồn tại; còn các tế bào bình thường lại có thể tổng hợp được asparagin và do đó bị ảnh hưởng ít hơn khi thiếu asparagin do điều trị asparaginase. Tuy nhiên, gần đây người ta thấy có rất nhiều mô bình thường nhạy cảm với asparaginase và có thể gây ra nhiễm độc với nhiều mức độ khác nhau. Ngoài ra, các tế bào bạch cầu bệnh ở người có thể nhanh chóng kháng thuốc do xuất hiện các dòng có chứa asparaginase synthetase. Ðây cũng là lý do người ta thường dùng thuốc dạng kết hợp với các hóa chất khác.
Dược động học
Tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp đều có nồng độ tương đương nhau trong huyết thanh, nhưng sau khi tiêm bắp, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi dùng là 14 đến 24 giờ. Thuốc phân bố không đáng kể ở bên ngoài khoang mạch máu, thải trừ qua mật và nước tiểu rất ít. Asparaginase vẫn còn phát hiện được trong huyết thanh 13 – 22 ngày sau khi dùng. Nửa đời của asparaginase thay đổi từ 8 đến 30 giờ và không phụ thuộc vào liều dùng. Thể tích phân bố biểu kiến khoảng 70 – 80% thể tích huyết tương. Trong dịch bạch huyết và dịch não tủy có phát hiện thấy asparaginase.
Chỉ định
Bệnh bạch cầu cấp (kể cả trường hợp bệnh bạch cầu mạn chuyển sang cấp), đặc biệt là bệnh bạch cầu cấp dòng lympho. U lympho ác tính, sarcom lympho. Thuốc chủ yếu được dùng phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác để tạo các đợt thuyên giảm ở trẻ em. L – asparaginase không nên dùng đơn độc trừ khi điều trị phối hợp không thích hợp. Không nên điều trị duy trì bằng thuốc này.
Chống chỉ định
Người bệnh có tiền sử mẫn cảm với L – asparaginase. Viêm tụy nặng hoặc có tiền sử viêm tụy, viêm tụy xuất huyết cấp.
Thận trọng
Khi dùng kéo dài cần hết sức thận trọng vì có khả năng gây ra các phản ứng không mong muốn nghiêm trọng và kéo dài. Cần đặc biệt chú ý khi thấy xuất hiện nhiễm khuẩn hoặc xuất huyết, hoặc thấy các biểu hiện nặng hơn.
Dùng thuốc cho trẻ em và người còn sinh đẻ cần chú ý vì thuốc có tác động mạnh trên tuyến sinh dục. Cần thận trọng khi dùng cho người bệnh có rối loạn chức năng gan, thận, suy tủy, nhiễm khuẩn và thủy đậu (có thể gây rối loạn toàn thân dẫn đến chết).
Asparaginase có tác dụng ức chế miễn dịch, do đó có thể dẫn đến nhiễm khuẩn. Ðộc tính do asparaginase ở người lớn thường nặng hơn ở trẻ em.
Thời kỳ mang thai
Các báo cáo ở người còn hạn chế, nhưng đã thấy asparaginase gây dị dạng ở động vật thí nghiệm, vì vậy không dùng cho người mang thai hoặc nghi là mang thai.
Thời kỳ cho con bú
Chưa xác định được an toàn trong thời gian cho con bú, vì vậy nếu dùng thuốc cần ngừng cho con bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Asparaginase có thể gây phản ứng dị ứng, đôi khi đe dọa đến tính mạng. Thuốc cũng có thể làm thay đổi nồng độ đường huyết và có thể làm cho bệnh đái tháo đường nặng thêm. Ðau bụng có thể là dấu hiệu của viêm tụy.
Các phản ứng dị ứng với asparaginase thường gặp và có thể xảy ra trong đợt điều trị đầu tiên và không thể đoán trước được nếu dựa vào nghiệm pháp tiêm trong da. Sốc phản vệ và chết, thậm chí ngay cả ở bệnh viện có người có kinh nghiệm theo dõi cũng đã xảy ra.
Thường gặp, ADR >1/100
Toàn thân: Sốt (12,2%), khó chịu (9,3%), nhức đầu và các phản ứng dị ứng (20 – 35%).
Da: Mày đay (5,6%), ban da, ban đỏ rải rác.
Máu: Giảm fibrinogen (18,5%) và các yếu tố đông máu khác. Giảm tiểu cầu (6,6%), thiếu máu (3,3%), dễ chảy máu (3,5%), giảm bạch cầu (4,6%).
Thần kinh trung ương: Trầm cảm, ngủ lịm, ngủ gà, co giật (2%), rối loạn chức năng não (1,7%).
Thận: Phù (3,3%), urê máu tăng (1%), có protein – niệu.
Tiêu hóa: Buồn nôn (34,1%), nôn (29,5%), chán ăn (20,9%), viêm tụy (1%).
Gan: Tăng bilirubin, AST và phosphatase kiềm. Giảm albumin (20,8%), tăng amoniac – huyết (12,5%), giảm protein – huyết (38,4%).
Chuyển hóa: Tăng cholesterol – huyết.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Toàn thân: Phản ứng phản vệ (Tiêm bắp làm giảm phản ứng phản vệ ).
Chuyển hóa: Tăng insulin – huyết, tăng amylase huyết thanh (0,3%).
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Tiêu hóa: Viêm tụy xuất huyết, hoại tử đảo Langerhans.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Chỉ được dùng asparaginase cho người bệnh ở bệnh viện, có sự theo dõi của thầy thuốc được đào tạo và có kinh nghiệm sử dụng các hóa trị liệu chữa ung thư, vì có thể gây ra các phản ứng nặng, kể cả phản ứng phản vệ và chết đột ngột.
Thầy thuốc phải chuẩn bị sẵn để xử lý phản ứng phản vệ mỗi lần dùng thuốc. Ðối với từng người bệnh, thầy thuốc đều phải cân nhắc cẩn thận về lợi ích do điều trị đạt được so với nguy cơ độc tính của thuốc.
Rối loạn đông máu, có thể gây biến chứng nặng như xuất huyết não, nhồi máu não, xuất huyết phổi, nên cần theo dõi thường xuyên fibrinogen, plasminogen, antithrombin III, và protein C trong khi điều trị. Nếu thấy kết quả bất thường, cần ngừng dùng thuốc hoặc giảm liều.
Tiêm L – asparaginase có thể gây các phản ứng nặng như suy giảm tủy xương, nên cần theo dõi chặt chẽ và thường xuyên các xét nghiệm máu và chức năng gan thận. Nếu thấy có bất thường cần có biện pháp thích hợp như giảm liều hoặc ngừng thuốc.
Thường xuyên xét nghiệm amylase huyết thanh để phát hiện sớm viêm tụy. Nếu xảy ra viêm tụy phải ngừng thuốc và không được dùng lại. Cần theo dõi đường huyết trong quá trình điều trị vì có thể xảy ra tăng glucose – huyết.
Phản ứng phản vệ có thể xảy ra ở bất kỳ liều nào, vì vậy cần có trang bị để hồi sức cấp cứu mỗi lần dùng thuốc. Thử nghiệm trong da và cách giải mẫn cảm không phải là các biện pháp hoàn toàn tin cậy có thể phòng ngừa được phản ứng phản vệ.
Thuốc có thể gây kích ứng khi tiếp xúc với bột hoặc dung dịch thuốc, vì vậy phải thận trọng khi thao tác. Cần tránh hít phải bột hoặc hơi, tránh tiếp xúc với da hoặc niêm mạc, đặc biệt là niêm mạc mắt. Nếu lỡ tiếp xúc với thuốc, phải rửa bằng một lượng lớn nước trong ít nhất 15 phút.
Liều lượng và cách dùng
Là một thuốc trong phác đồ đa trị liệu, có thể dùng L – asparaginase truyền tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.
Khi dùng đường tĩnh mạch, phải truyền asparaginase trong một thời gian trên 30 phút qua một nhánh của bộ tiêm truyền đang truyền dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dextrose 5%. Asparaginase ít khi gây viêm tĩnh mạch. Khi xảy ra phản ứng phản vệ, phải dùng ngay epinephrin, oxygen và tiêm tĩnh mạch corticosteroid.
Khi tiêm bắp, thể tích ở một vị trí tiêm không được quá 2 ml. Nếu cần dùng thể tích lớn hơn 2 ml, phải tiêm vào 2 chỗ khác nhau.
Asparaginase gây ra các tương tác
