Tên chung quốc tế: HMG – CoA reductase inhibitors.
Các loại: Simvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin
Loại thuốc: Chống tăng lipid máu (nhóm chất ức chế HMG – CoA reductase, nhóm statin).
Dạng thuốc và hàm lượng
Simvastatin: Viên nén bao phim 5 mg, 10 mg, 20 mg.
Lovastatin: Viên nén 10 mg, 20 mg, 40 mg.
Pravastatin: Viên nén 10 mg, 20 mg, 40 mg.
Fluvastatin: Nang 20 mg, 40 mg.
Atorvastatin: Viên nén bao phim 10 mg, 20 mg, 40 mg.
Cơ chế tác dụng
Statin là những chất ức chế cạnh tranh với hydroxymethylglutaryl coenzym (HMG – CoA) reductase, làm ngăn cản chuyển HMG – CoA thành mevalonat, tiền chất của cholesterol. Các statin ức chế sinh tổng hợp cholesterol, làm giảm cholesterol trong tế bào gan, kích thích tổng hợp thụ thể LDL (lipoprotein tỷ trọng thấp), và qua đó làm tăng vận chuyển LDL từ máu. Kết quả cuối cùng của những quá trình hóa sinh này là giảm nồng độ cholesterol trong huyết tương. Ở liều bình thường, HMG – CoA reductase không bị ức chế hoàn toàn, do đó vẫn có đủ acid mevalonic cho nhiều quá trình chuyển hóa.
Tất cả các statin đều làm giảm nồng độ LDL rất hiệu quả. Nhóm thuốc này làm hạ cholesterol LDL từ 25% đến 45% tùy theo liều. Hiệu lực các thuốc hiện có khác nhau. Simvastatin dường như hiệu lực gấp hai lần lovastatin, và ở liều 40 mg/ngày simvastatin có thể hơi mạnh hơn 80 mg lovastatin. Hiệu lực pravastatin ngang với lovastatin ở liều thấp (thí dụ ở 10 mg và 20 mg/ngày), nhưng ở liều cao hơn thì không. Trong lâm sàng hiệu lực fluvastatin bằng khoảng một nửa so với lovastatin. Atorvastatin làm giảm cholesterol LDL mạnh nhất (25 – 61%) so với bất cứ thuốc nào dùng đơn độc, và tỏ ra có triển vọng cho những người bệnh cần phải giảm cholesterol nhiều, mà hiện nay chỉ đạt được khi phối hợp thuốc. Các statin làm tăng nồng độ cholesterol HDL (lipoprotein tỷ trọng cao) từ 5 đến 15% và do đó làm hạ các tỷ số LDL/HDL và cholesterol toàn phần/HDL. Các statin cũng làm giảm triglycerid huyết tương ở mức độ thấp hơn (10% đến 30%) bằng cách làm tăng thanh thải VLDL (lipoprotein tỷ trọng rất thấp) tồn dư nhờ thụ thể LDL. Ðáp ứng điều trị với các statin có thể thấy được trong vòng 1 – 2 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc và thường đạt tối đa trong vòng 4 – 6 tuần. Ðáp ứng duy trì trong suốt quá trình điều trị lâu dài. Trong các nghiên cứu lâm sàng, bằng chứng cho thấy các statin làm giảm rõ rệt biến cố mạch vành, mọi biến cố tim – mạch đã có và giảm tổng số tử vong ở người có bệnh mạch vành (có tiền sử đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim cấp) và người có cholesterol huyết tương 5,5 mmol/lít hoặc cao hơn. Trong nghiên cứu 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) dùng simvastatin 20 – 40 mg/ngày cho 4444 người bệnh tăng cholesterol và đau thắt ngực hoặc bị nhồi máu cơ tim trước đó, đã giảm được tổng số tử vong toàn bộ (30%), tử vong do bệnh mạch vành (42%) và tử vong do nhồi máu cơ tim không gây chết (37%) so với nhóm dùng thuốc placebo với thời gian theo dõi trung bình 5,4 năm.
Các statin cũng có vai trò trong dự phòng tiên phát (cấp 1) bệnh mạch vành ở người bệnh tăng cholesterol có nguy cơ cao mắc biến cố mạch vành. Trong nghiên cứu WESCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) điều trị bằng pravastatin 40 mg/ngày cho 6595 người bệnh không bị nhồi máu cơ tim trước đó và có nồng độ cholesterol LDL trong khoảng 4 – 6,7 mmol/lít, đã giảm được 31% biến cố mạch vành đầu tiên (tử vong do bệnh mạch vành hoặc nhồi máu cơ tim không gây chết). Pravastatin cũng làm giảm đáng kể nhu cầu phải dùng các thủ thuật tái tạo mạch được 37% (phẫu thuật nối tắt động mạch vành hoặc tạo hình mạch vành) và giảm tử vong tim mạch 32% so với nhóm dùng thuốc placebo trong thời gian theo dõi trung bình 4,8 năm. Liều cao của một số statin tác dụng mạnh có thể làm giảm nồng độ triglycerid. Một số statin cũng được dùng để làm tăng HDLC, nhưng ý nghĩa lâm sàng còn phải được chứng minh.
Dược động học
Các statin khác nhau nhiều về các tính chất dược động học, mặc dù cho đến nay còn ít thấy rõ những hậu quả lâm sàng của những khác biệt đó. Tất cả các statin đều hấp thu nhanh. Lovastatin và simvastatin là tiền dược chất có chuyển hóa bước đầu mạnh để thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Uống thuốc khi đói, nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của lovastatin trong huyết thanh chỉ bằng hai phần ba nồng độ khi uống thuốc vào lúc no. Hấp thu của các thuốc khác không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Khả dụng sinh học của các statin thấp vì được chuyển hóa mạnh lần đầu ở gan (> 60%). Nồng độ đỉnh trong huyết thanh của những chất có hoạt tính đạt trong vòng 1 – 4 giờ đối với mọi statin. Liên kết protein của pravastatin là 55 – 60%, của simvastatin 95%, của lovastatin > 95%, của fluvastatin 98%, của atorvastatin > 98%. Lovastatin, simvastatin và atorvastatin ưa mỡ, nên đi qua được hàng rào máu – não; fluvastatin, pravastatin ưa nước hơn, nên không đi qua hàng rào máu – não. Tất cả các statin chuyển hóa chủ yếu ở gan (> 70%) thành các chất chuyển hóa có hoặc không có hoạt tính, sau đó đào thải nhiều ra phân. Ðào thải qua thận của fluvastatin là 5%, lovastatin 10%, simvastatin 13%, pravastatin 20%, atorvastatin < 2%.
Chỉ định
Tăng cholesterol máu: Các chất ức chế HMG – CoA reductase được chỉ định bổ trợ cho liệu pháp ăn uống để giảm nồng độ cholesterol toàn phần và cholesterol LDL ở người bệnh tăng cholesterol máu tiên phát (typ IIa và IIb) triglycerid giảm ít.
Dự phòng tiên phát (cấp 1) biến cố mạch vành: Ở người tăng cholesterol máu mà không có biểu hiện lâm sàng rõ rệt về mạch vành, chỉ định các chất ức chế HMG – CoA reductase nhằm:
Giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim.
Giảm nguy cơ phải làm các thủ thuật tái tạo mạch vành tim.
Giảm nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch.
Xơ vữa động mạch: ở người bệnh tăng cholesterol máu có biểu hiện lâm sàng về bệnh mạch vành, kể cả nhồi máu cơ tim trước đó, chỉ định các chất ức chế HMG – CoA reductase nhằm:
Làm chậm tiến triển vữa xơ mạch vành.
Giảm nguy cơ biến cố mạch vành cấp.
Chống chỉ định
Quá mẫn với các chất ức chế HMG – CoA reductase hoặc với bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.
Bệnh gan hoạt động hoặc transaminase huyết thanh tăng dai dẳng mà không giải thích được.
Thời kỳ mang thai hoặc cho con bú.
Thận trọng
Trước khi bắt đầu điều trị với statin, cần phải loại trừ các nguyên nhân gây tăng cholesterol máu (thí dụ đái tháo đường kém kiểm soát, thiểu năng giáp, hội chứng thận hư, rối loạn protein máu, bệnh gan tắc mật, do dùng một số thuốc khác, nghiện rượu) và cần định lượng cholesterol toàn phần, cholesterol LDL, cholesterol HDL và triglycerid. Phải tiến hành định lượng lipid định kỳ, với khoảng cách không dưới 4 tuần, và điều chỉnh liều lượng theo đáp ứng của người bệnh với thuốc. Mục tiêu điều trị là giảm cholesterol LDL vì vậy phải sử dụng nồng độ cholesterol LDL để bắt đầu điều trị và đánh giá đáp ứng điều trị. Chỉ khi không xét nghiệm được cholestrol LDL, mới sử dụng cholesterol toàn phần để theo dõi điều trị.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, một số ít người bệnh trưởng thành uống statin thấy tăng rõ rệt transaminase huyết thanh (> 3 lần giới hạn bình thường). Khi ngừng thuốc ở những người bệnh này, nồng độ transaminase thường hạ từ từ trở về mức trước điều trị. Một vài người trong số người bệnh này trước khi điều trị với statin đã có những kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường và/hoặc uống nhiều rượu. Vì vậy cần tiến hành các xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị và theo định kỳ sau đó ở mọi người bệnh. Cần sử dụng thuốc thận trọng ở người bệnh uống nhiều rượu và/hoặc có tiền sử bệnh gan.
Liệu pháp statin phải tạm ngừng hoặc thôi hẳn ở bất cứ người bệnh nào có biểu hiện bị bệnh cơ cấp và nặng hoặc có yếu tố nguy cơ dễ bị suy thận cấp do tiêu cơ vân, thí dụ như nhiễm khuẩn cấp nặng, hạ huyết áp, phẫu thuật và chấn thương lớn, bất thường về chuyển hóa, nội tiết, điện giải hoặc co giật không kiểm soát được.
Chỉ dùng statin cho phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ khi họ chắc chắn không mang thai và chỉ trong trường hợp tăng cholesterol máu rất cao mà không đáp ứng với các thuốc khác.
Thời kỳ mang thai
Vì các statin làm giảm tổng hợp cholesterol và có thể cả nhiều chất khác có hoạt tính sinh học dẫn xuất từ cholesterol, nên thuốc có thể gây hại cho thai nhi nếu dùng cho người mang thai. Vì vậy chống chỉ định dùng statin trong thời kỳ mang thai.
Thời kỳ cho con bú
Nhiều statin phân bố và
