Mục lục
Hiện nay nhiều nước đã chấp nhận foscarnet tiêm tĩnh mạch để điều trị viêm võng mạc CMV và nhiễm HSV kháng aciclovir. Thuốc cũng có hiệu quả trong điều trị các loại nhiễm CMV khác.
Dạng trình bày
Lọ 250 ml và 500 ml để tiêm truyền
Dạng đăng kí
Thuốc kê đơn
Thành phần
Natri foscarnet hexahydrat 24 mg/ml
Dược lực học
Foscarnet natri (trinatri phosphonoformat) là một chất tương tự hữu cơ của pyrophosphat vô cơ có tác dụng ức chế sao chép của herpesvirus bao gồm cytomegalovirus (CMV) và herpes simplex typ 1 và 2 (HSV-1 và HSV-2). Thuốc có tác dụng kìm virus. Dùng thuốc hàng ngày, nồng độ RNA của HSV-1 giảm nhiều trong vòng 1 tuần, tuy vậy nghỉ thuốc 1 tuần số lượng virus trở lại như lúc đầu. Foscarnet natri có tác dụng kháng virus nhờ ức chế chọn lọc ở vị trí gắn pyrophosphat trên polymerase DNA đặc hiệu của virus ở nồng độ không tác động đến polymerase DNA tế bào người
Foscarnet natri không cần phải hoạt hóa (phosphoryl hóa) bằng thymidin kinase (TK) hoặc các kinase khác, do đó có hoạt tính in vitro chống lại chủng đột biến HSV thiếu thymidin kinase (TK) và chủng đột biến CMV UL 97. Như vậy, chủng HSV kháng acyclovir hoặc chủng CMV kháng ganciclovir có thể nhậy cảm với foscarnet natri. Tuy vậy, chủng đột biến kháng acyclovir hoăc ganciclovir do biến đổi ở polymerase DNA của virus có thể kháng foscarnet natri. Phối hợp foscarnet natri với ganciclovir in vitro đã chứng tỏ tăng tác dụng.
Nồng độ thuốc cần thiết để ức chế 50% virus tăng trưởng ở môi trường nuôi cấy (IC50) biến đổi nhiều tùy theo phương pháp thử nghiệm: IC50 của CMV trung bình 269 micromol/lít (50 – 800 micromol/lít) HSV-1, HSV-2: 10 – 130 micromol/lít; CMV kháng ganciclovir: 190 micromol/lít; virus herpes simplex thiếu thymidin kinase: 67 micromol/lít; chủng đột biến polymerese DNA của virus herpes simplex: 5 – 443 micromol/lít.
Phổ tác dụng: Nghiên cứu in vitro cho thấy foscarnet natri có tác dụng chống HIV, HBV, virus influenza (chủng A victoria và B Hongkong) và tất cả 5 loại virus herpes ở người (HSV-1, HSV-2, CMV, varicella zoster virus, Epstein-Barr virus).
Dược động học
Dược động học của foscarnet phức tạp vì có tần suất cao tổn thương thận, trong khi điều trị thuốc lắng đọng và giải phóng từ từ foscarnet từ xương. Như vậy, đánh giá nửa đời phụ thuộc vào thời gian điều trị foscarnet và thời gian theo dõi.
Hấp thu:
Thuốc hấp thu kém qua đường uống. Hấp thu qua đường uống không đủ để ức chế sao chép HIV hoặc điều trị nhiễm CMV ở người bị AIDS.
Phân bố:
Gắn vào protein: 14 – 17%; vào xương: 3 – 8%.
Tuy foscarnet hầu như chỉ đào thải qua thận, khoảng 3% tới 28% liều tiêm tĩnh mạch tích lũy không phát hiện trong nước tiểu được cho là đã lắng đọng trong xương. Chưa xác định được mức tích lũy ở xương. Foscarnet qua hàng rào máu – não với lượng thay đổi. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy dao động từ 13% đến 103% nồng độ thuốc trong huyết tương.
Thể tích phân bố: 0,3 – 0,74 lít/kg.
Bài tiết:
Tốc độ thanh thải ở thận: 5,6 – 6,4 lít/giờ. Thuốc đào thải hầu như hoàn toàn dưới dạng không đổi qua lọc cầu thận. Bài tiết qua thận: 73% – 94%
Nửa đời thải trừ: Foscarnet thải trừ qua 3 pha. Nửa đời phân bố ban đầu dao động từ 0,14 – 16,7 giờ, điều này phản ánh sự phân bố foscarnet vào xương. Nửa đời cuối phản ánh giải phóng chậm foscarnet từ xương dao động từ 18 – 196 giờ. Thuốc không tích lũy. Foscarnet có thể loại bỏ bằng thẩm phân máu: 4,8 – 6,4 lít/giờ.
Chỉ định
Viêm võng mạc do CMV (cytomegalovirus) ở người bị AIDS. Nhà sản xuất cho rằng chưa xác định được độ an toàn và hiệu quả của foscarnet trong điều trị nhiễm CMV ngoài mắt hoặc ở người còn chức năng miễn dịch.
Dự phòng bệnh CMV ở người nhiễm HIV.
Dự phòng nhiễm khuẩn cơ hội gồm có bệnh CMV ở người cấy tế bào gốc huyết học cùng loài hay tự thân khi không dung nạp được ganciclovir hoặc khi nghi ngờ CMV kháng ganciclovir.
Điều trị nhiễm virus Herpes simplex (HSV-1 và HSV-2) (như ở mồm – mặt, sinh dục, ngón tay-chân) kháng acyclovir ở người suy giảm miễn dịch (như bị AIDS). Chưa xác định được độ an toàn và hiệu quả của foscarnet trong điều trị các nhiễm HSV khác như viêm võng mạc, viêm não và bệnh bẩm sinh HSV ở sơ sinh hoặc nhiễm HSV ở người miễn dịch bình thường.
Điều trị nhiễm virus Varicella – zoster (viruszone) kháng acyclovir ở người bị AIDS.
Chống chỉ định
Quá mẫn với foscarnet hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Liều và cách dùng
Cách dùng:
Tiêm truyền tĩnh mạch chậm foscarnet bằng một máy truyền có kiểm soát (thí dụ bơm tiêm điện). Không được truyền tĩnh mạch nhanh hoặc tiêm tĩnh mạch trực tiếp vì có thể dẫn đến những nồng độ foscarnet có khả năng gây độc. Không cần pha loãng dung dịch tiêm có trên thị trường (24 mg/ml) khi tiêm vào tĩnh mạch trung tâm nhưng khi tiêm vào tĩnh mạch ngoại vi, phải pha loãng dung dịch tiêm thành dung dịch 12 mg/ml với dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% trước khi tiêm để tránh kích ứng tại chỗ. Để giảm thiểu nguy cơ quá liều, bất cứ lượng thuốc nào thừa so với liều đã tính cho người bệnh phải loại bỏ trước khi tiêm.
Nhà sản xuất khuyến cáo cho 750 – 1 000 ml dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dung dịch dextran 5% trước khi cho liều đầu tiên foscarnet để gây lợi tiểu. Với các liều foscarnet sau, phải cho đồng thời 750 – 1 000 ml dịch với mỗi liều foscarnet 90 -120 mg/kg và 500 ml dịch cho đồng thời với mỗi liều foscarnet 40 – 60 mg/kg. Thể tích dịch có thể giảm để phù hợp với lâm sàng. Cũng có thể tiếp nước bằng đường uống ở một số người bệnh.
Liều lượng:
Viêm võng mạc do CMV ở người lớn bị AIDS, chức năng thận bình thường (Clcr ít nhất bằng 1,6 ml/phút/kg).
Liệu pháp cảm ứng ban đầu: Liều khuyến cáo foscarnet: 60 mg/kg (truyền trong ít nhất 1 giờ) cách 8 giờ/lần trong 14 – 21 ngày hoặc 90 mg/kg (truyền trong 1,5 – 2 giờ) cách 12 giờ/lần trong 14 – 21 ngày. Sau khi hoàn thành liệu pháp cảm ứng, liều duy trì thông thường tĩnh mạch (dự phòng thứ phát) ở người lớn, chức năng thận bình thường (Clcr ≥ 1,4 ml/ phút/kg): 90 – 120 mg/kg (truyền trong 2 giờ) ngày 1 lần. Đa số dùng liều 90 mg/kg. Liều > 120 mg/kg thường tăng độc tính.
Nếu viêm võng mạc lại tiến triển trong khi điều trị duy trì có thể điều trị lại với liều thông thường liệu pháp cảm ứng và liệu pháp duy trì hoặc 1 cách khác, phối hợp foscarnet với ganciclovir.
Dự phòng bệnh CMV:
Nếu foscarnet được dùng trong biện pháp duy trì hoặc ngăn chặn (dự phòng thứ phát) ở người lớn, thiếu niên, trẻ em, liều khuyến cáo 90 – 120 mg/kg tĩnh mạch ngày 1 lần. Trẻ em nhiễm HIV sau 1 đợt nhiễm CMV dùng liệu pháp loại trừ suốt đời. Nhiễm virus Herpes simplex ở da – niêm mạc đã biết hoặc nghi do chủng kháng acyclovir ở người suy giảm miễn dịch: Liều khuyến cáo 40 mg/kg tĩnh mạch (truyền trong ít nhất 1 giờ) cách 8 hoặc 12 giờ/lần trong 2 – 3 tuần hoặc cho tới khi bệnh hết về lâm sàng. Dữ liệu sơ bộ cho thấy foscarnet liều 60 mg/kg tĩnh mạch cách 8 hoặc 18 giờ/lần cũng có hiệu quả.
Nhiễm vius Varicella – zoster đã biết hoặc nghi ngờ do chủng kháng acyclovir ở người suy giảm miễn dịch:
40 mg/kg truyền tĩnh mạch cách 8 giờ/lần trong 10 – 21 ngày hoặc cho tới khi lành da. Liều cao hơn (60 mg/kg tĩnh mạch cách 8 giờ/lần, 100 mg/kg cách 12 giờ/lần) cũng đã được dùng.
Liều trong suy thận:
Ở người bệnh có rối loạn chức năng thận, phải thay đổi liều foscarnet tùy theo mức độ rối loạn chức năng thận. Liều lượng phải dựa vào Clcr đo hoặc ước lượng trên người bệnh. Ngoài ra, có thể cần phải điều chỉnh liều lượng foscarnet ở người lúc đầu có chức năng thận bình thường, phần lớn người bệnh có chức năng thận giảm trong quá trình điều trị.
Nhà sản xuất khuyến cáo không dùng foscarnet cho người bệnh có độ thanh thải creatinin dưới 50 ml/phút hoặc nồng độ cơ sở creatinin huyết thanh vượt 2,8 mg/dl.
Nhà sản xuất khuyến cáo liều khởi đầu và duy trì, dựa trên độ thanh thải creatinin của người bệnh.
Có thể tính Clcr 24h điều chỉnh theo cân nặng như sau:
Clcr (nam) = [ (140 – tuổi) x cân nặng ] / (72 × creatinin huyết thanh).
Clcr (nữ) = 0,85 × Clcr nam
Trong đó Clcr tính theo ml/phút, tuổi tính theo năm, cân nặng tính theo kg, creatinin huyết thanh tính theo mg/dl.
Chú ý đề phòng và thận trọng
Foscarnet có độc tính cao, chỉ dùng khi tiềm năng lợi ích vượt trội nguy cơ.
Để tránh kích ứng tĩnh mạch, phải truyền thận trọng dung dịch chứa foscarnet vào các tĩnh mạch có lưu lượng máu thỏa đáng để pha loãng và phân bố thuốc nhanh.
Foscarnet không chữa khỏi viêm võng mạc do CMV. Phải khuyên người bệnh đi khám mắt đều đặn.
Foscarnet không chữa khỏi nhiễm HSV. Tuy có thể lành hoàn toàn, nhưng tái phát xảy ra ở phần lớn người bệnh. Điều trị foscarnet lặp lại nhiều lần dẫn đến phát triển kháng thuốc và đáp ứng kém hơn. Độc tính chính của foscarnet là rối loạn chức năng thận, rối loạn điện giải và co giật. Suy thận có thể có thể xảy ra khi dùng thuốc và thường trở lại trong một tuần sau khi điều chỉnh liều hoặc dừng điều trị, có bệnh nhân nặng đã chết do suy thận trong 4 tuần dừng điều trị bằng foscarnet, vì vậy phải kiểm tra chức năng thận thường xuyên, phải giám sát chặt người bệnh. Có thể phải thay đổi liều hoặc ngừng thuốc.
Phải giám sát ion calci, calci toàn phần, magnesi, phosphat và kali huyết 2 – 3 lần mỗi tuần trong thời gian điều trị khởi đầu và ít nhất mỗi tuần một lần trong thời gian điều trị duy trì. Nồng độ urê huyết và creatinin huyết thanh phải được theo dõi 2 – 3 lần mỗi tuần trong thời gian điều trị khởi đầu và ít nhất mỗi tuần một lần trong thời gian điều trị duy trì.
Bảo đảm tiếp nước đầy đủ (cần truyền với 2,5 lít dịch trong 24 giờ); tránh truyền nhanh.
Thời kỳ mang thai
Không dùng foscarnet cho người mang thai.
Thời kỳ cho con bú
Chưa có nghiên cứu chứng minh độc tính và an toàn của thuốc trong thời kỳ cho con bú, không nên cho con bú trong khi điều trị với foscarnet. Nếu mẹ có HIV dương tính, cũng phải tránh cho con bú để phòng nhiễm HIV cho trẻ.
Tương tác thuốc
Dùng đồng thời foscarnet với các thuốc khác cũng độc với thận, như aminoglycosid hoặc amphotericin B, có thể tăng nguy cơ độc tính cho thận.
Dùng đồng thời foscarnet với pentamidin tiêm tĩnh mạch có thể gây giảm mạnh calci huyết, giảm magnesi huyết và độc cho thận nhưng có thể phục hồi.
Dùng đồng thời foscarnet với zidovudin có thể gây tác dụng hiệp đồng, tăng nguy cơ thiếu máu nhưng không có chứng cứ tăng ức chế tủy xương.
Phải thận trọng khi dùng đồng thời foscarnet với các thuốc khác được biết có ảnh hưởng đến nồng độ calci huyết thanh.
Tránh dùng đồng thời với các thuốc sau: Artemether, dronedaron, lumefantrin, nilotinib, pimozid, quinin, quetiapin, trabenazin, thioridazin, toremifen, vandetanib, vemurafenib, ziprasidon.
Tương kỵ
Không được pha trộn foscarnet với bất kỳ dung dịch nào ngoài dung dịch tiêm dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9%. Foscarnet tương kỵ với dung dịch tiêm dextrose 30%, dung dịch Ringer lactat hoặc bất cứ dung dịch nào chứa calci.
Không được trộn foscarnet với bất cứ thuốc nào.
Tác dụng không mong muốn
Đã có báo cáo giảm chức năng thận với creatinin huyết thanh tăng trên 50% hoặc hơn so với mức cơ bản, với tỷ lệ ít nhất là 20% tổng số người bệnh điều trị. Rối loạn chức năng thận này hồi phục được. Giảm kali huyết cũng xảy ra khoảng 20% ở tất cả những người bệnh điều trị và giảm hemoglobin huyết cũng là một phản ứng không mong muốn phổ biến, có thể xảy ra ở 25 – 30% tổng số người bệnh điều trị.
Thường gặp, ADR > 1/100
Huyết học: Bệnh giảm bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết, chứng huyết khối, giảm tiểu cầu.
Gan: Tăng phosphatase kiềm, tăng alanin aminotransferase (ALT), tăng aspactic aminotransferase (AST), tăng lactat dehydrogenase (LDH) chức năng gan bất thường.
Tại chỗ: Đau chỗ tiêm.
Mắt: Nhìn mờ, viêm giác mạc đau mắt. Thận: Suy thận cấp, albumin niệu, đái nhiều.
Tim mạch: Đau ngực, thay đổi ĐTĐ, phù, phù mặt, đỏ bừng, tăng hoặc giảm huyết áp, đánh trống ngực.
Hệ thần kinh trung ương (CNS): Cơn động kinh, lo âu, lú lẫn, trầm cảm, chóng mặt, mệt mỏi, mất điều hòa, bồn chồn …
Da: Ngứa, phát ban, tiết nhiều bã nhờn, đổi màu da, mụn da.
Nội tiết và chuyển hóa: Tăng phosphat huyết, giảm natri huyết, nhiễm acid.
Tiêu hóa: Đau bụng, táo bón, khó tiêu, viêm tụy, giảm cân, xuất huyết trực tràng, viêm loét dạ dày.
Tiết niệu: Bí tiểu, khó đái.
Hô hấp: Ho, viêm phổi, tràn khí ngực, viêm mũi, viêm xoang. Khác: Toát mồ hôi, nhiễm khuẩn, nhiễm nấm.
Toàn thân: Đau đầu, mệt mỏi.
Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100 Máu:
Thiếu máu, giảm hemoglobin máu.
Tiêu hóa: Đau bụng, ỉa chảy, buồn nôn, nôn.
Da: Phát ban, loét sinh dục.
Chuyển hóa: Tăng phosphat huyết, giảm phosphat huyết, giảm kali huyết, giảm magnesi huyết, giảm natri huyết, dị cảm, co giật và dấu hiệu Trousseau dương tính.
Thận: Mức lọc cầu thận giảm.
Triệu chứng khác: Sốt, ho, viêm tắc tĩnh mạch (đặc biệt nếu thuốc tiêm dưới dạng nồng độ đặc).
Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
Thần kinh: Giảm cảm giác.
Máu: Giảm bạch cầu trung tính, bạch cầu, bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu.
Gan: Tăng transaminase huyết thanh. Đã có báo cáo một số ít trường hợp phù mạch và điếc.
Nguyên nhân co giật chưa rõ, nhưng có thể liên quan đến tác dụng giảm kali huyết đã biết của foscarnet.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Foscarnet nhìn chung có độc tính cao. Do đó, chỉ nên dùng thuốc khi khả năng lợi ích có thể mang lại cao hơn nguy cơ có thể xảy ra. Có thể xảy ra rối loạn chức năng thận ở một mức độ nào đó ở phần lớn người bệnh dùng thuốc và có thể biểu hiện rõ rệt trong lâm sàng trong tuần thứ hai hoặc thứ ba của liệu pháp khởi động với liều foscarnet 180 mg/kg/ngày; tuy vậy, có thể xảy ra rối loạn chức năng thận ở bất cứ thời điểm nào trong liệu pháp này.
Phải dùng thận trọng foscarnet ở người có bệnh sử rối loạn chức năng thận. Cần thường xuyên đánh giá nguy cơ và thường xuyên giám sát creatinin huyết thanh kèm điều chỉnh liều theo giảm chức năng thận cơ sở và theo các biến đổi chức năng thận trong khi điều trị. Có thể giảm nguy cơ rối loạn chức năng thận do foscarnet, tuy không được chứng minh một cách khẳng định, bằng tiếp nước đầy đủ (thí dụ tiêm truyền mỗi ngày 1 – 2,5 lít dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc dextrose 5%) trước và trong khi cho thuốc.
Phải giám sát người bệnh cẩn thận và thường xuyên về thay đổi điện giải huyết thanh và các hậu quả có thể xảy ra. Nếu người bệnh có các yếu tố dễ gây co giật, phải giám sát nồng độ điện giải calci và magnesi đặc biệt cẩn thận khi điều trị foscarnet. Thiếu máu biểu hiện bằng giảm nồng độ hemoglobin và hematocrit thường xử trí bằng truyền máu và hiếm bị nặng; dưới 1% người bệnh cần phải ngừng thuốc. Đôi khi buồn nôn dai dẳng đòi hỏi phải ngừng thuốc.
Chú ý vệ sinh thân thể tại chỗ và tiếp nước thỏa đáng có thể giảm thiểu nguy cơ kích ứng và tổn thương bộ phận sinh dục do thuốc. Đề phòng kích ứng tại chỗ tiêm, phải pha loãng foscarnet với 1 dung dịch tiêm truyền thích hợp tới nồng độ cuối cùng là 12 mg/ml.
Quá liều
Theo một nghiên cứu quan sát một số người bệnh dùng foscarnet quá liều. Tất cả đều có các triệu chứng ngoại ý và đều hồi phục hoàn toàn trừ một người chết sau khi điều trị tổng liều hàng ngày 12,5 g trong 3 ngày (đáng lẽ liều dự kiến là 10,9 g). Có 9 người bệnh đã dùng liều trung bình gấp 4 lần liều khuyến cáo. Mô hình triệu chứng do quá liều phù hợp với các triệu chứng đã thấy trước trong liệu pháp foscarnet.
Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Thẩm tách máu và tiếp nước có thể làm giảm nồng độ thuốc trong huyết tương, nhưng hiệu quả của các can thiệp này chưa được đánh giá.
Người bệnh phải được theo dõi về các triệu chứng và dấu hiệu rối loạn chức năng thận và rối loạn điện giải. Nếu cần, phải điều trị nội khoa.
Bảo quản
Bảo quản thuốc ở nhiệt độ 15 – 30 oC, trừ khi nhà sản xuất có qui định khác. Không được để đông lạnh. Dung dịch pha loãng ổn định ở 24 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc trong tủ lạnh.
Foscarnet chưa pha loãng ổn định được trong 24 tháng ở 25 oC. Vì foscarnet không chứa chất bảo quản, nên phải bỏ foscarnet pha loãng sau 24 giờ.
Chế phẩm đã để đông lạnh phải bỏ đi
