Tên chung quốc tế: Melphalan.
Loại thuốc: Thuốc chống ung thư, tác nhân alkyl hóa; thuộc nhóm mù tạc nitrogen (Nitrogen mustard).
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén 2 mg và 5 mg, lọ 50 mg hoặc 100 mg bột đông khô kèm 10 ml dung môi để pha tiêm.
Cơ chế tác dụng
Melphalan là thuốc alkyl hóa, dẫn chất phenylalanin mù tạc nitrogen có tác dụng dược lý và độc hại tế bào giống như những mù tạc nitrogen khác.
Tính độc hại tế bào của melphalan có liên quan tới sự liên kết chéo với các sợi DNA; melphalan có tác dụng đối với cả những tế bào ung thư ở thời kỳ ngừng phát triển và những tế bào ung thư đang phân chia nhanh. Thuốc có tác dụng kích thích mô mạnh.
Melphalan được hoạt hóa thành những ion carbonium hoạt động, nhờ đó hai nhóm clorethyl của phân tử phản ứng và liên kết đồng hóa trị với các base của DNA. Melphalan liên kết chủ yếu vào các base guanosin, và vì mỗi phân tử melphalan có hai vị trí liên kết, nên sẽ liên kết đồng hóa trị với hai sợi đối diện của DNA: DNA – 6 – melphalan – 6 – DNA.
Bằng cách ấy chuỗi xoắn kép DNA bị khóa lại, nên không thể sao chép. Tuy nhiên, tác dụng này tác động cả đối với tế bào ung thư lẫn tế bào không ung thư, và hậu quả là melphalan có những tác dụng không mong muốn mạnh, do ức chế sự phân chia tế bào của mô bình thường, như suy tủy xương, tác hại trên biểu mô, ở ruột và rụng tóc. Vì melphalan có những tác hại mạnh chống nguyên phân, nên phải điều chỉnh liều lượng tùy theo tính nhạy cảm của cá nhân. Suy tủy xương là yếu tố cần giảm liều quan trọng nhất, và không được dùng melphalan nếu người bệnh có số bạch cầu trung tính dưới 3000/ml hoặc tiểu cầu dưới 100.000/ml, hoặc có mức hồng cầu rất thấp hoặc giảm tiểu cầu nặng. Melphalan được dùng để điều trị u tủy, ung thư buồng trứng giai đoạn muộn, u melanin ác tính và một số ung thư khác.
Dược động học
Sau khi uống, nồng độ melphalan huyết tương thay đổi nhiều, so với thời gian bắt đầu xuất hiện melphalan trong huyết tương (trong phạm vi 0 đến 336 phút) và với nồng độ đỉnh huyết tương (trong phạm vi 0,166 đến 3,741 microgam/ml) đạt được. Những kết quả này có thể do hấp thụ ở ruột không hoàn toàn, chuyển hóa ở gan thay đổi, hoặc do thủy phân nhanh chóng.
Sau khi uống và tiêm tĩnh mạch liều 0,6 mg/kg, diện tích dưới đường cong nồng độ, thời gian ở huyết tương sau khi uống trung bình là 61% ± 26% (trong phạm vi 25% đến 89%) so với sau khi tiêm tĩnh mạch.
Sau khi uống liều 0,6 mg/kg, nửa đời huyết tương giai đoạn cuối của thuốc mẹ là 89,5 ± 50 phút. Thải trừ trong nước tiểu 24 giờ của thuốc mẹ là 10% ± 4,5%, cho thấy thận không phải là đường thải trừ chủ yếu của thuốc mẹ. Melphalan được tìm thấy 20% đến 50% trong phân sau khi uống.
Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của melphalan là 0,5 lít/kg. Thuốc thâm nhập ít vào dịch não tủy, và liên kết của melphalan với protein huyết tương từ 60% đến 90%. Albumin huyết thanh là protein liên kết chủ yếu. Khoảng 30% melphalan liên kết vững chắc với protein huyết tương. Tương tác với các immunoglobulin không đáng kể.
Melphalan thải trừ khỏi huyết tương chủ yếu do thủy phân thành monohydroxy và dihydroxymelphalan. Có mối tương quan thuận giữa hằng số tốc độ thải trừ melphalan với chức năng thận, và mối tương quan nghịch giữa chức năng thận và diện tích dưới đường cong nồng độ/thời gian trong huyết tương.
Chỉ định
Ðau tủy, carcinom biểu mô buồng trứng không thể cắt bỏ, ung thư vú và u melanin ác tính.
Tuy phổ tác dụng chung của melphalan giống các nitrogen – mustard khác, nhưng thuốc có ưu điểm là uống được nên rất có ích trong điều trị đa u tủy.
Chống chỉ định
Nhiễm khuẩn toàn thân. Suy tủy xương nặng. Trước đó đã bị kháng thuốc.
Quá mẫn với melphalan.
Thận trọng
Không dùng melphalan cho người bệnh nếu trong vòng 3 – 4 tuần trước đó đã dùng những thuốc ức chế tủy xương khác, hoặc dùng liệu pháp tia X.
Dùng thận trọng với người bệnh suy giảm chức năng thận hoặc có sỏi thận hoặc bệnh gút vì có nguy cơ tăng acid uric huyết.
Phải dùng melphalan với liều lượng được hiệu chỉnh cẩn thận, dưới sự giảm sát của bác sỹ có khả năng, có kinh nghiệm sử dụng hóa trị liệu chống ung thư, biết rõ tác dụng và biến chứng có thể xẩy ra.
Tủy xương bị ức chế gây ra giảm bạch cầu dẫn đến nhiễm khuẩn và giảm tiểu cầu dẫn đến chảy máu là tác dụng độc hại có ý nghĩa nhất trong liệu pháp dùng melphalan ở phần lớn người bệnh.
Melphalan gây sai lạc nhiễm sắc thể in vitro và in vivo, do đó có khả năng gây đột biến trên người. Ðiều này cũng quan trọng cả đối với nhân viên y tế.
Có nguy cơ gây hoại tử mô, trong trường hợp tiêm ra ngoài mạch máu.
Kết hợp với acid nalidixic có thể gây chết người do gây viêm ruột non – đại tràng chảy máu.
Dùng liều cao melphalan với ciclosporin gây độc trên thận, làm hư hại chức năng thận và có nguy hại tiềm tàng.
Thời kỳ mang thai
Melphalan có thể gây độc hại đối với thai khi dùng cho phụ nữ mang thai.
Melphalan gây chết phôi và sinh quái thai, nếu dùng thuốc này trong khi thai nghén. Nếu người bệnh mang thai trong khi dùng thuốc, phải báo cho người bệnh biết về nguy cơ có thể xẩy ra đối với thai. Khuyên những phụ nữ có khả năng mang thai nên dùng biện pháp tránh thai.
Thời kỳ cho con bú
Không biết melphalan có tiết vào sữa hay không. Tuy nhiên không được dùng melphalan cho người mẹ cho con bú hoặc nếu buộc phải dùng thuốc thì phải ngừng cho con bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Ðộc tính lâm sàng của melphalan phần lớn là về huyết học (ức chế tủy xương ở tất cả người bệnh điều trị) và giống như những thuốc alkyl hóa khác. Buồn nôn và nôn ít khi xảy ra. Rụng tóc không xảy ra với liều thông thường và chưa thấy thay đổi về chức năng thận hoặc gan. Mức độ ức chế tủy xương phụ thuộc vào liều và thời gian dùng hóa trị liệu trước đó.
Những phản ứng quá mẫn kể cả phản vệ, hiếm khi xảy ra. Những phản ứng này xảy ra sau nhiều đợt điều trị và tái diễn ở những người bệ
