Tên chung quốc tế: Proguanil.
Loại thuốc: Thuốc chống sốt rét.
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén 100 mg dạng muối hydroclorid.
Cơ chế tác dụng
Proguanil là một dẫn chất biguanid, có hiệu quả cao chống lại thể tiền hồng cầu của Plasmodium falciparum, nên thích hợp cho phòng bệnh. Proguanil cũng có tác dụng trên giai đoạn hồng cầu (diệt thể phân liệt) của tất cả các loại ký sinh trùng sốt rét, nhưng hiệu quả quá chậm nên không được dùng để trị bệnh. Proguanil ngăn chặn hình thành các thoa trùng ở muỗi nên chặn được bệnh sốt rét lan truyền. Thuốc tác động thông qua chất chuyển hóa có hoạt tính là cycloguanil. Thuốc tác dụng do ức chế enzymdihydrofolat-reductase. Sự ức chế này làm giảm acid folic là một yếu tố cần thiết cho sự tổng hợp acid nucleic và protein của ký sinh trùng.
Hồi cứu cho thấy tác dụng phòng ngừa của proguanil đạt được 50 – 90%. Tỷ lệ phòng ngừa cao hơn (trên 90%) đạt được nếu phối hợp với cloroquin.
Cũng như hầu hết các thuốc chống sốt rét khác, hiệu quả của proguanil giảm là do kháng thuốc phát triển. P. falciparum kháng thuốc xảy ra ở tất cả các vùng có bệnh lưu hành kể cả châu Phi. P. vivax và P. malariae kháng thuốc ít hơn, nhưng đã thấy có những chủng kháng thuốc ở Malaysia, Indonesia và Ðài Loan. Kháng chéo một phần cũng xảy ra với các thuốc kháng folat khác, đặc biệt là với pyrimethamin.
Dược động học
Proguanil chỉ có dạng uống. Thuốc được hấp thu nhanh, nhưng còn chưa biết rõ khả dụng sinh học tuyệt đối. Sau khi uống một lần 200 mg proguanil hydroclorid, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được 150 – 200 nanogam/ml sau 2 – 4 giờ. Nồng độ tương đương của các chất chuyển hóa có hoạt tính là cycloguanil 24% và chất 4 – clorophenylbiguanil (CPB) 6% so với chất mẹ. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của cycloguanil đạt tối đa 50 nanogam/ml sau khoảng 6 giờ.
Nồng độ proguanil trong huyết tương bằng khoảng 20% nồng độ trong máu toàn phần vì proguanil tập trung nhiều hơn vào hồng cầu, còn nồng độ cycloguanil là chất chuyển hóa có hoạt tính thì giống nhau ở cả hai môi trường. Nồng độ proguanil và các chất chuyển hóa trong huyết tương và trong máu toàn phần giảm song song với nhau, với nửa đời thải trừ ở pha cuối khoảng 16 giờ. Proguanil liên kết với protein huyết tương khoảng 75%.
Proguanil được chuyển hóa ở gan thành cycloguanil nhờ isoenzym của cytochrom P450. Khả năng chuyển hóa này thay đổi rất lớn tùy theo cá thể. Số người chuyển hóa proguanil chậm ở các chủng tộc người da trắng (khoảng 3%) thấp hơn so với số người chuyển hóa chậm ở châu Á (20%) và ở châu Phi (ở Kenya 35%). Ở những người chuyển hóa chậm, sự khác biệt chuyển hóa này có thể có ý nghĩa lâm sàng. Dự phòng sốt rét bằng proguanil có thể không hiệu lực ở những người này vì họ không đạt được nồng độ điều trị đầy đủ của cycloguanil, ngay cả khi dùng nhiều liều. Tuy vậy cho tới nay chưa có nghiên cứu đầy đủ nào khẳng định vấn đề này.
Có từ 40 – 60% proguanil đào thải qua nước tiểu, trong đó 60% là dạng không biến đổi và 30% là dạng chuyển hóa cycloguanil có hoạt tính.
Dược động học của thuốc ở trẻ em vẫn còn chưa biết rõ.
Chỉ định
Phối hợp với cloroquin để dự phòng sốt rét do P. falciparum ở những vùng có tần số kháng thuốc thấp.
Nhiều nghiên cứu chỉ rằng, cả cloroquin lẫn proguanil, nếu dùng đơn độc đều không có tác dụng bảo vệ thỏa đáng chống sốt rét do P. falciparum. Hiệu quả dùng phối hợp cloroquin và proguanil thực tế cũng kém, đặc biệt ở những vùng đa kháng thuốc. Tuy nhiên, những nghiên cứu dùng proguanil phối hợp với sulfonamid để phòng sốt rét ở Thái Lan đã thu được kết quả đáng khích lệ.
Proguanil thường được dùng khi không thể dùng bất kỳ một thuốc chống sốt rét nào khác.
Thận trọng
Khi dùng proguanil cho người suy thận. Ở những người bệnh này, cần giảm liều proguanil.
Thời kỳ mang thai
Chưa thấy proguanil gây quái thai ở người, mặc dù thuốc đã dùng rất rộng rãi trong nhiều năm. Các thuốc chống sốt rét, kể cả proguanil, thường được dùng cả khi có thai, vì nguy cơ do bệnh lớn hơn nhiều so với nguy cơ cho thai do dùng thuốc.
Nguy cơ có biến chứng do bệnh ở mẹ nhiễm sốt rét tăng lên trong khi có thai với các hậu quả nặng nề cho mẹ và cho thai nhi như tử vong mẹ, thiếu máu, sẩy thai, tử sản, đẻ non, nhẹ cân khi sinh, thai chậm phát triển trong tử cung, suy thai, sốt rét bẩm sinh. Do đó proguanil có thể dùng cho phụ nữ có thai, nhưng nên dùng thêm folat vì proguanil là một chất kháng folic có chiều hướng làm giảm acid folic và gây thiếu máu trong thời kỳ mang thai.
Thời kỳ cho con bú
Cả proguanil lẫn cycloguanil đều tiết vào sữa mẹ với nồng độ tương tự trong huyết tương, nhưng không đủ đảm bảo bảo vệ cho trẻ bú mẹ. Vì vậy vẫn cần dùng thuốc phòng bệnh cho trẻ bú. Do proguanil có thể dùng phòng sốt rét cho trẻ em ở mọi lứa tuổi, nên việc dùng thuốc cho phụ nữ có thai là an toàn và không có nguy cơ cho trẻ bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Proguanil dung nạp tốt khi dùng liều quy định và sẽ không gây tác dụng có hại nếu chức năng thận bình thường.
Thường gặp, ADR > 1/100
Tiêu hóa: Khó chịu nhẹ ở vùng thượng vị, viêm niêm mạc.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Tiêu hóa: Viêm miệng. Da: Các phản ứng da. Máu: Ðộc tính với máu ở người bệnh bị tổn thương thận nặng. Bộ phận khác: Rụng tóc.
Liều lượng và cách dùng
Không dùng proguanil để điều trị sốt rét.
Phòng bệnh:
Người lớn: 200 mg/ngày (2 viên nén).
Trong trường hợp suy thận, liều dùng tùy theo độ thanh thải creatinin: trên 60 ml/phút/1,73 m2: 200 mg/ngày một lần; 40 – 59 ml/phút/1,73 m2: 100 mg/ngày một lần; 20 – 30 ml/phút/1,73 m2: 100mg/ 2 ngày một lần; 10 – 19 ml/phút/1,73 m2: 50 mg/ 2 ngày một lần; dưới 10 ml/phút/1,73 m2: 50 mg/ tuần một lần.
Trẻ em: Có nhiều phác đồ khác nhau. Nhưng Tổ chức y tế thế giới khuyến cáo dùng 3 mg /kg/ngày hoặc:
Dưới 1 tuổi: 25 mg; 1 – 4 tuổi: 50 mg; 5 – 8 tuổi: 75 mg; 9 – 12 tuổi: 100 mg; trên 12 tuổi: 200 mg.
Với trẻ nhỏ có thể tán nhỏ viên thuốc và cho uống với sữa, hoặc nước
