Tên chung quốc tế: Pyrimethamine.
Loại thuốc: Thuốc chống sốt rét (nhóm diaminopy-rimidin).
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén Fansidar: 25 mg pyrimethamin và 500 mg sulfadoxin.
Viên nén Maloprim: 12,5 mg pyrimethamin và 100 mg dapson.
Cơ chế tác dụng
Pyrimethamin là một diaminopyrimidin có cấu trúc gần với trimethoprim. Thuốc có hiệu quả trên giai đoạn hồng cầu của Plasmodium falciparum và kém hơn trên P. vivax, P. ovale và P. malariae. Pyrimethamin cũng ức chế giai đoạn sinh bào tử ở muỗi, do đó làm giảm sự lây truyền bệnh trong cộng đồng.
Cơ chế tác dụng của pyrimethamin là ức chế dihydrofolate reductase, một enzym cần thiết để tổng hợp acid folic của ký sinh trùng. Pyrimethamin tác dụng chậm, và không nên dùng đơn độc để điều trị các cơn sốt rét cấp tính.
Sự kháng pyrimethamin xảy ra sớm, khi chỉ dùng đơn độc pyrimethamin để phòng bệnh trên phạm vi rộng. Tại các chủng kháng thuốc, enzym dihydrofolat reductase liên kết với pyrimethamin kém hơn vài trăm lần so với ở các chủng nhạy cảm. Mức độ kháng thuốc cao này có thể là do đột biến một bước và không thể khắc phục được bằng cách tăng liều. Tuy nhiên, khi phối hợp với các sulfonamid tác dụng kéo dài như sulfadoxin thì tác dụng của pyrimethamin được tăng cường và nguy cơ phát triển kháng thuốc ít hơn nhiều.
Dược động học
Khả dụng sinh học của pyrimethamin còn chưa biết rõ, nhưng sự hấp thu được coi như hoàn toàn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 200 nanogam/ml trong vòng 4 giờ sau khi uống 25 mg. Pyrimethamin chủ yếu tập trung ở thận, phổi, gan và lách. Sau khi tiêm bắp, thuốc được hấp thu chậm hơn và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 1 – 2 ngày. Pyrimethamin có thể tích phân bố là 2 lít/kg và nồng độ trong huyết tương và trong máu toàn phần tương tự nhau. Trên 90% thuốc trong máu liên kết với protein huyết tương.
Thuốc được chuyển hóa ở gan, nhưng cũng thải trừ một phần dưới dạng không biến đổi trong nước tiểu. Nửa đời trung bình trong huyết tương khoảng 4 ngày.
Chỉ định
Pyrimethamin được dùng để phòng sốt rét do các chủng Plasmodium nhạy cảm với thuốc. Thuốc không được dùng đơn độc để điều trị cơn sốt rét cấp tính. Các thuốc diệt thể schizont tác dụng nhanh như cloroquin hoặc quinin thường được chỉ định dùng để điều trị các cơn cấp tính. Tuy nhiên nếu dùng phối hợp với pyrimethamin sẽ khống chế được sự lan truyền và điều trị triệt căn được các chủng Plasmodium nhạy cảm với thuốc.
Pyrimethamin phối hợp với sulfadoxin (Fansidar) được dùng để điều trị sốt rét do chủng P. falciparum kháng cloroquin.
Fansidar được dùng để phòng sốt rét cho các người đi du lịch đến vùng có dịch sốt rét lưu hành mà P. falciparum đã kháng cloroquin. Tuy nhiên các chủng P. falciparum cũng có thể phát triển thành kháng Fansidar.
Pyrimethamin cũng có hiệu quả trong điều trị bệnh do Toxoplasma. Ðể điều trị bệnh này, nên phối hợp thuốc với một sulfonamid vì chúng có tác dụng hiệp đồng.
Chống chỉ định
Người có tiền sử quá mẫn với thuốc.
Người bị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu folat.
Fansidar chống chỉ định ở người bệnh suy thận nặng, tổn thương nặng nhu mô gan hoặc rối loạn tạo máu, trẻ dưới 2 tháng tuổi, phụ nữ sắp đẻ, hoặc khi cho con bú vì sulfadoxin qua được nhau thai và bài tiết được vào sữa, có khả năng gây vàng da nhân ở trẻ nhỏ.
Thận trọng
Khi điều trị lâu dài với liều cao, cần phải dùng thêm acid folinic để bổ trợ.
Không nên dùng vượt quá liều khuyến cáo để phòng sốt rét.
Ðể điều trị bệnh toxoplasma cho người bị co giật, nên bắt đầu bằng liều nhỏ hơn, để tránh độc tính cao của pyrimethamin trên hệ thần kinh.
Nên dùng pyrimethamin thật thận trọng ở người bệnh bị tổn thương chức năng gan hoặc bị thiếu hụt acid folic như những người bị hấp thu kém, người nghiện rượu, người mang thai và những người đang điều trị các thuốc có ảnh hưởng đến nồng độ acid folic, như phenytoin.
Thời kỳ mang thai
Các thuốc chống sốt rét, kể cả pyrimethamin, có thể dùng trong khi có thai, vì nguy cơ do bệnh tai hại hơn nhiều so với nguy cơ đối với thai. Nhưng nên dùng thật thận trọng, vì đã biết rõ là pyrimethamin gây nguy cơ do tác dụng đối kháng folat. Tuy nhiên, chưa có bằng chứng là pyrimethamin gây quái thai ở người. Khi pyrimethamin được dùng cho người mang thai, nên dùng thêm acid folinic, đặc biệt là 3 tháng đầu của thai kỳ, để phòng ngừa thiếu hụt folat.
Thời kỳ cho con bú
Pyrimethamin là thuốc an toàn và có thể tiết vào sữa với lượng đủ để điều trị hoặc phòng bệnh cho trẻ dưới 6 tháng tuổi. Tuy đường dùng qua sữa không đáng tin cậy, nhưng có lợi ích lớn khi muốn bảo vệ trẻ chống lại sốt rét, và chưa thấy có thông báo về tác dụng có hại cho trẻ bú sữa mẹ đã dùng pyrimethamin.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Khi dùng đơn độc, hiếm xảy ra các phản ứng có hại đe doạ đến tính mạng và nói chung thuốc dung nạp tốt.
Các phản ứng quá mẫn, đôi khi nặng, có thể xảy ra ở bất cứ liều nào, đặc biệt là khi dùng phối hợp pyrimethamin với một sulfonamid. Pyrimethamin phối hợp với sulfadoxin (Fansidar) có thể gây các phản ứng nặng trên da.
Dùng liều cao, pyrimethamin có thể gây chán ăn và nôn. Có thể giảm nôn bằng cách uống thuốc vào bữa ăn, và nôn không xuất hiện nữa khi giảm liều.
Dùng liều để điều trị bệnh toxoplasma có thể gây ra thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm các loại huyết cầu, viêm teo lưỡi, đái ra máu, và rối loạn nhịp tim. Tuy nhiên các tác hại trên máu cũng có thể xảy ra ở liều thấp với một số người.
Mất ngủ, ỉa chảy, nhức đầu, khô miệng hoặc khô họng, sốt, khó chịu, viêm da, màu da bất thường, trầm cảm, cơn động kinh, tăng bạch cầu ưa eosin và tăng phenylalanin huyết đã thấy xảy ra, tuy hiếm.
Mất bạch cầu hạt, thậm chí tử vong có thể xảy ra khi dùng phối hợp pyrimethamin với dapson.
Các phản ứng không mong muốn khi dùng pyrimethamin đơn độc để phòng sốt rét:
Thường gặp, ADR > 1/100
