RETROVIR

Mô tả thuốc

Retrovir chứa Zidovudine hay còn gọi là azidothymidine là một loại dược phẩm. Vào ngày 20 tháng 3 năm 1987, Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ công nhận thuốc AZT, một loại thuốc điều trị có thể làm chậm tiến trình của bệnh HIV/AIDS

Dạng trình bày

Viên nang

Dạng đăng kí

Thuốc kê đơn

Thành phần

Mỗi 1 viên: Zidovudine 100mg.

Dược lực học

Zidovudine là một tác nhân kháng virus có tác động mạnh in vitro với retrovirus bao gồm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV).

Zidovudine được phosphoryl hóa trên cả tế bào bị nhiễm hay không bị nhiễm thành dẫn xuất monophosphate (MP) do men thymidine kinase của tế bào. Sự phosphoryl hóa sau đó của zidovudine-MP thành dẫn xuất diphosphate và sau đó là triphosphate được xúc tác bởi men thymidine kinase của tế bào và các kinase không đặc hiệu lần lượt. Zidovudine-TP tác động như một chất ức chế và một chất nền cho men reverse transcriptase tế bào. Sự thành lập ADN tiền virus bị ngưng trệ do sự gắn kết của zidovudine-TP vào trong chuỗi và đưa đến sự kết thúc chuỗi sau đó.

Sự cạnh tranh bởi zidovudine-TP với men reverse transcriptase HIV vào khoảng 100 lần lớn hơn ADN polymerase alpha của tế bào.

Vi khuẩn học: Mối liên quan giữa tính nhạy cảm in vitro của HIV với zidovudine và đáp ứng lâm sàng với trị liệu vẫn còn đang được khảo sát. In vitro, các thử nghiệm nhạy cảm chưa được chuẩn hóa và do đó các kết quả có thể thay đổi tùy theo các yếu tố về phương pháp. Những số liệu in vitro trong sự phát triển đề kháng với zidovudine còn giới hạn. Sự giảm tính nhạy cảm in vitro với zidovudine đã được báo cáo cho các mẫu cô lập HIV từ những bệnh nhân được điều trị kéo dài với Retrovir. Các thông tin nhận được chỉ ra rằng, đối với bệnh nhiễm HIV trong giai đoạn sớm, tỷ lệ và mức độ giảm tính nhạy cảm in vitro ít hơn đáng kể hơn ở giai đoạn tiến triển bệnh.

Dược động học

Hấp thu

Zidovudine được hấp thu tốt qua ruột và với tất cả các liều lượng được nghiên cứu, sinh khả dụng là 60-70%. Trong một nghiên cứu ở pha I, nồng độ tối đa (Css, max) và tối thiểu (Css, min ) trung bình ở trạng thái ổn định trong huyết tương khi uống zidovudine (dạng dung dịch) với các liều 5 mg/kg mỗi 4 giờ tương ứng là 7,1 và 0,4 mmol (hay 1,9 và 0,1 mg/ml). Trong một nghiên cứu sự tương đương sinh học, nồng độ Css, max và Css, min sau khi uống viên nang Retrovir mỗi 4 giờ và liều thông thường đến 200 mg tương ứng là 4,5 mg (hay 1-2 mg/ml) và 0,4 mmol (hay 0,1 mg/ml).

Chuyển hóa

Chất 5-glucuronide của zidovudine là chất chuyển hóa chính trong cả huyết tương và nước tiểu và chiếm khoảng 50-80% liều lượng được đào thải qua thận. Không quan sát được các chất chuyển hóa khác.

Các số liệu trên dược động học của zidovudine trên bệnh nhân suy thận hay suy gan vẫn còn giới hạn (xem Liều lượng). Không có số liệu về dược động học của zidovudine ở người già. Dược động học ở trẻ em: Ở trẻ trên 5 tuổi, dược động học của thuốc cũng giống như trên người lớn.

Zidovudine được hấp thu tốt qua ruột và với mọi liều lượng được nghiên cứu, sinh khả dụng của thuốc vào khoảng 60-74% với mức độ trung bình là 65%. Nồng độ Css, max là 4,45 mmol (1,19 mg/ml) sau một liều 120 mg zidovudine (dạng dung dịch)/m2 diện tích bề mặt cơ thể và 7,7 mmol (2,06 mg/ml) với liều 180 mg/m2 diện tích cơ thể.

Phân bố

Ở người lớn, tỷ lệ nồng độ zidovudine trong dịch não tủy/huyết tương 2-4 giờ sau khi dùng thuốc được tìm thấy ở vào khoảng 0,5. Các số liệu còn hạn chế cho thấy rằng zidovudine đi qua nhau thai và được tìm thấy trong dịch ối và máu của thai nhi. Zidovudine cũng đã được tìm thấy trong tinh dịch.

Ở trẻ em, tỷ lệ trung bình nồng độ zidovudine trong dịch não tủy/huyết tương nằm trong khoảng 0,52-0,85, như đã được xác định 0,5-4 giờ khi điều trị với thuốc dùng đường uống. Sự gắn kết với protéine huyết tương tương đối thấp (43-38%) và các tương tác thuốc liên quan đến sự thay thế ở vị trí gắn kết không dự kiến trước được.

Chỉ định

Viên nang Retrovir được chỉ định điều trị bệnh nhân nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV).

Viên nang Retrovir cũng được chỉ định trong việc điều trị bệnh nhân bệnh HIV tiến triển như các bệnh nhân bị AIDS hay ở giai đoạn ARC (AIDS related complex).

Tính hữu hiệu đã được chứng minh qua một vài nghiên cứu có kiểm soát placebo ở bệnh nhân trưởng thành có và không có biểu hiện triệu chứng với số lượng tế bào T4 (T-helper) dưới 500/mm3. Các kết quả từ các nghiên cứu mở ở trẻ em có nhiễm HIV có triệu chứng và mức độ suy giảm miễn dịch đáng kể thì cũng tương tự với kinh nghiệm điều trị ở người lớn. Sự khảo sát ích lợi/nguy cơ dựa trên các số liệu có sẵn hỗ trợ cho sự can thiệp trị liệu trước khi đi đến giai đoạn cuối của bệnh.

Chống chỉ định

Bệnh nhân có quá mẫn đã biết với zidovudine hay với bất kz thành phần nào của công thức. Không nên dùng Retrovir cho bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính thấp bất thường (< 0,75 x 109/l) hay nồng độ hémoglobine thấp bất thường (< 7,5 g/dl).

Liều và cách dùng

Dùng đường uống.

Người lớn: 600mg/ngày chia làm nhiều lần (thường dùng 200 mg mỗi 8 giờ hoặc 300 mg mỗi 12 giờ).

Trẻ em:

Trẻ em từ 3 tháng đến 12 tuổi: 180 mg/m2 mỗi 6 giờ (720mg/m2/ngày), không nên vượt quá 200mg mỗi 6 giờ.

Trẻ em ≥ 12 tuồi: dùng liều như người lớn.

Ðiều chỉnh liều đối với bệnh nhân có độc tính trên máu: có thể cần thiết phải điều chỉnh liều cho bệnh nhân có độc tính trên máu. Ðối với bệnh nhân có dự trữ tủy kém trước khi điều trị, đặc biệt trên bệnh nhân nhiễm HIV trong giai đoạn tiến triển. Nếu nồng độ hemoglobin giảm hay số lượng bạch cầu trung tính giảm xuống, liều hàng ngày có thể giảm cho đến khi có bằng chứng của sự hồi phục tủy, nói cách khác, sự hồi phục có thể được tăng cường bởi một thời gian ngưng thuốc ngắn hạn. Có thể giảm một nửa liều hàng ngày và sau đó tăng thêm dần sau 2-4 tuần tùy theo dung nạp thuốc của bệnh nhân cho đến liều ban đầu.

Người già: hiện nay không có sẵn số liệu đặc hiệu, tuy nhiên, nên áp dụng các biện pháp thận trọng thông thường cho người già.

Suy thận: Cần kiểm tra nồng độ zidovudine trong huyết tương (và chất chuyển hóa glucuronide của nó), kết hợp với kiểm tra các thông số huyết học để điều chỉnh liều dùng ở những bệnh nhân này.

Suy gan: sự tích tụ zidovudine có thể xảy ra trên bệnh nhân suy gan vì giảm sự glucuronide hóa. Có thể cần thiết phải điều chỉnh liều. Chú ý đặc biệt đối với những dấu hiệu không dung nạp và gia tăng khoảng cách giữa các liều cho thích hợp.

Chú ý đề phòng và thận trọng

Bệnh nhân nên cẩn thận khi dùng đồng thời với các thuốc khác. Nên lưu ý bệnh nhân rằng trị liệu với zidovudine không làm giảm nguy cơ truyền HIV cho người khác do tiếp xúc tình dục hay nhiễm qua đường máu.

Tương tác thuốc

Do các kinh nghiệm về tương tác thuốc với zidovudine có giới hạn, nên cẩn thận khi phối hợp phác đồ dùng các thuốc khác với viên nang Retrovir. Các tương tác thuốc liệt kê dưới đây không nên xem như là hoàn toàn thấu đáo mà chỉ nên coi như là đại diện của nhóm thuốc cần lưu ý cẩn thận khi dùng.

Nồng độ phénytoine thấp trong máu đã được báo cáo ở một vài bệnh nhân dùng zidovudine, trong khi đó 1 bệnh nhân đã được ghi nhận có nồng độ cao trong máu. Các quan sát này đề nghị ra rằng nên cẩn thận kiểm tra nồng độ phénytoine trong máu khi bệnh nhân dùng cả hai thứ thuốc.

Paracetamol dùng trong quá trình điều trị với Retrovir trong một thử nghiệm có kiểm soát placebo có thể gây gia tăng tỷ lệ xảy ra giảm bạch cầu trung tính, đặc biệt trong quá trình điều trị kéo dài. Tuy nhiên, các số liệu dược động hiện có cho thấy rằng parac tamol không làm tăng nồng độ trong huyết tương của zidovudine hay chất chuyển hóa glucuronide của nó.

Các thuốc khác (như aspirine, cod ine, morphine, indom tacine, ketoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam, cimétidine, clofibrate, dapsone và isoprinosine) có thể làm thay đổi chuyển hóa của zidovudine bằng cách ức chế hoàn toàn sự glucuronide hóa hay trực tiếp ức chế chuyển hóa vi thể gan.

Nên cẩn thận suy xét khả năng tương tác thuốc trước khi dùng các thuốc này kết hợp với viên nang Retrovir, đặc biệt khi dùng thuốc kéo dài. Trị liệu đồng thời với các thuốc có khả năng làm suy tủy hay suy thận mạnh (như dapsone, pentamidine dùng toàn thân, pyriméthamine, amphotéricine, flucitosine, ganciclovir, interf ron, vincristine, vinblastine và doxorubicine) cũng có thể làm gia tăng nguy cơ gây độc tính của viên nang Retrovir. Nếu cần thiết dùng đồng thời với một trong những thuốc trên, nên cẩn thận kiểm tra thêm các thông số về chức năng thận và huyết học, và nếu cần, nên giảm liều của một hoặc cả hai tác nhân.

Các đồng đẳng nucleoside, ribavirine, đối kháng lại in vitro tác động kháng virus của zidovudine và do đó, nên tránh sử dụng đồng thời các thuốc này.

Do một vài bệnh nhân dùng zidovudine có thể tiếp tục bị nhiễm khuẩn cơ hội, có thể phải xem xét việc dùng đồng thời liệu pháp kháng khuẩn dự phòng. Biện pháp dự phòng này bao gồm cotrimoxazole, pentamidine dạng khí dung, pyriméthamine và acyclovir. Các số liệu còn giới hạn từ các thử nghiệm lâm sàng không cho thấy nguy cơ gia tăng đáng kể độc tính với những thuốc này.

Các số liệu giới hạn đề nghị rằng prob n cide làm gia tăng thời gian bán hủy trung bình và diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương của zidovudine, bằng cách giảm sự glucuronide hóa. Sự đào thải qua thận của các glucuronide (và có thể chính bản thân zidovudine) bị giảm khi có sự hiện diện của probénécide.

Tác dụng không mong muốn

Người lớn

Tác dụng ngoại ý trầm trọng nhất bao gồm thiếu máu (có thể cần phải truyền máu), giảm bạch cầu trung tính và giảm bạch cầu. Các chứng này xảy ra thường xuyên hơn ở liều cao (1200-1500 mg/ngày) và ở bệnh nhân mắc HIV tiến triển (đặc biệt khi có dự trữ tủy suy giảm trước khi điều trị), và đặc biệt cho bệnh nhân có số lượng tế bào T4 (T-helper) dưới 100/mm3.

Có thể cần thiết phải giảm liều hay ngưng trị liệu (xem Liều lượng và Cách dùng). Tỷ lệ xuất hiện giảm bạch cầu trung tính cũng gia tăng ở bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính, hémoglobine và nồng độ vitamine B12 thấp lúc bắt đầu trị liệu với zidovudine và trên những người dùng đồng thời parac tamol (xem Tương tác thuốc).

Tác dụng ngoại ý thường gặp khác được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát placébo rộng rãi bao gồm buồn nôn, nôn mửa, chán ăn, đau bụng, nhức đầu, nổi ban, sốt, đau cơ, dị cảm, mất ngủ, khó ở, suy nhược và khó tiêu. Ngoại trừ chứng buồn nôn được gặp thường hơn nhiều trong mọi nghiên cứu ở bệnh nhân dùng viên nang Retrovir, tác dụng phụ khác không được báo cáo xuất hiện thường xuyên hơn ở bệnh nhân dùng placebo. Nhức đầu, đau cơ và mất ngủ trầm trọng thường gặp hơn ở bệnh nhân mắc HIV tiến triển được điều trị với Retrovir, trong khi chứng nôn mửa, chán ăn, khó ở và suy nhược thường thấy hơn ở bệnh nhân nhiễm HIV ở giai đoạn sớm được điều trị với Retrovir.

Tác dụng ngoại ý khác được ghi nhận bao gồm buồn ngủ, tiêu chảy, nhức đầu, đổ mồ hôi, khó thở, trướng bụng, thay đổi vị giác, đau ngực, mất khả năng suy luận, lo lắng, tiểu thường xuyên, trầm cảm, đau chung chung, ớn lạnh, ho, mày đay, ngứa và hội chứng dạng sốt. Tỷ lệ của các tác dụng này và các tác dụng ngoại ý khác ít gặp hơn thì tương tự trên cả hai nhóm bệnh nhân được điều trị với Retrovir và placebo.

Các số liệu thu được từ nghiên cứu mở và có kiểm tra bằng placebo cho thấy rằng tỷ lệ của chứng buồn nôn và các tác dụng ngoại ý thường gặp trên lâm sàng khác được báo cáo đều nhất quán giảm theo thời gian trong vài tuần đầu trị liệu với Retrovir.

Các tai biến sau được báo cáo xuất hiện trên bệnh nhân được điều trị với Retrovir trong một nghiên cứu mở. Các chứng này cũng có thể xảy ra như một phần của tiến trình bệnh. Do đó, có thể gặp khó khăn khi khảo sát mối liên quan giữa các tác dụng này và sự sử dụng Retrovir, đặc biệt trong trường hợp có biến chứng đặc trưng cho nhiễm HIV tiến triển: Co giật và các tai biến trên não khác, bệnh cơ, nhiễm sắc tố móng, giảm toàn thể huyết cầu với sự giảm sản tủy và giảm tiểu cầu đơn độc và rối loạn trên gan như to gan, các thay đổi về mỡ và gia tăng men gan và bilirubine trong máu.

Trẻ em

Do không có các nghiên cứu có kiểm soát placebo, chỉ có những số liệu giới hạn từ nghiên cứu mở ở trẻ em bị nhiễm HIV có biểu hiện triệu chứng.

Giống như ở người lớn, tác dụng ngoại ý trầm trọng nhất bao gồm thiếu máu (có thể cần đến sự truyền máu), giảm bạch cầu trung tính và giảm bạch cầu. Việc điều chỉnh liều lượng có thể rất cần thiết (xem Liều lượng và Cách dùng). Thông tin thu được về các tác dụng ngoại ý khác ở trẻ em không mâu thuẫn với sự xảy ra các tác dụng ngoại ý do zidovudine ở người lớn.

Quá liều

Triệu chứng

Các số liệu hiện nay còn giới hạn về tác động của việc uống quá liều cấp trên cả người lớn và trẻ em. Không có trường hợp tử vong nào xảy ra và tất cả bệnh nhân đều hồi phục. Nồng độ cao nhất trong máu của zidovudine được ghi nhận là 185 mmol (49,4 mg/ml). Không nhận thấy được các triệu chứng hay dấu hiệu đặc hiệu xảy ra cùng với sự quá liều. Các liều cao lên đến 1250 mg Retrovir uống mỗi 4 giờ trong vòng 4 tuần đã được cho 2 bệnh nhân HIV tiến triển. Một người đã bị thiếu máu và giảm bạch cầu trong khi người kia không bị ảnh hưởng nguy hại nào.

Các liều cao 7,5 mg/kg theo đường tiêm tuyền mỗi 4 giờ trong vòng 2 tuần đã được dùng cho 5 bệnh nhân. Một người trong số đó bị phản ứng lo lắng trong khi bốn người còn lại không bị ảnh hưởng nguy hại nào.

Điều trị

Nên theo dõi bệnh nhân kỹ càng về các dấu hiệu độc tính (xem Tác dụng ngoại ý) và áp dụng các biện pháp hỗ trợ cần thiết. Làm thẩm phân máu cho thấy chỉ cho một tác dụng giới hạn trong việc đào thải zidovudine nhưng có thể làm tăng cường sự đào thải chất chuyển hóa glucuronide của nó.