Mục lục
Sandimmun Neoral với hoạt chất chính là Ciclosporin (cũng được biết như ciclosporin A), một polypeptid vòng bao gồm 11 acid amin, là chất có tác dụng ức chế miễn dịch.
Dạng trình bày
Viên nang mềm 25mg, 100mg
Dạng đăng kí
Thuốc kê đơn
Thành phần
Ciclosporin
Dược lực học
Ciclosporin (cũng được biết như ciclosporin A), một polypeptid vòng bao gồm 11 acid amin, là chất có tác dụng ức chế miễn dịch. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc kéo dài đời sống của cơ quan gh p bao gồm da, tim, thận, tụy, tủy xương, ruột non và phổi. Ciclosporin ức chế sự hình thành các phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào, kể cả miễn dịch dị ghép, phản ứng quá mẫn muộn trên da, viêm não tủy dị ứng thực nghiệm, viêm khớp Freund’s adjuvant arthritis, bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ (graft-versus-host disease : GVHD) và cả sự sản xuất kháng thể phụ thuộc tế bào T.
Ciclosporin cũng ức chế sự sản xuất và giải phóng các lymphokin, bao gồm interleukin 2 (yếu tố tăng trưởng tế bào T : T cell growth factor – TCGF).
Có chứng cứ cho rằng ciclosporin ức chế các tế bào lympho không hoạt động ở các pha G0 và giai đoạn sớm của G1 của chu kz tế bào và ức chế sự giải phóng các lymphokine từ tế bào T hoạt hóa do sự kích thích của các kháng nguyên.
Các tài liệu hiện có cho rằng ciclosporin tác động tới các tế bào lymphô một cách đặc hiệu và có thể thay đổi được. Không giống các chất kìm tế bào, ciclosporin không làm giảm quá trình tạo máu và không ảnh hưởng tới chức năng của các thực bào, do đó các bệnh nhân gh p cơ quan điều trị với ciclosporin ít có khả năng bị nhiễm trùng hơn những người dùng các thuốc (kìm tế bào) khác.
Sandimmun Neoral đã được sử dụng thành công trong phòng ngừa và điều trị thải ghép và GVHD ở người ghép tạng và tủy xương ; các lợi ích điều trị cũng được ghi nhận trong điều trị các bệnh tự miễn.
Sandimmun Neoral là một dạng dược chất mới của ciclosporin dựa trên nguyên tắc cấu tạo vi nhũ tương có tác dụng làm giảm sự thay đổi về dược động học, kết hợp được mối tương quan giữa nồng độ thuốc trong cơ thể với liều dùng với tính năng hấp thu ổn định hơn, và ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn đưa vào. Dạng thuốc mới là một loại vi nhũ tương được cô đặc từ trước nhờ vậy các nghiên cứu về dược động học và lâm sàng đã cho thấy mối liên quan chặt chẽ hơn rất nhiều giữa nồng độ thuốc tối thiểu và lượng thuốc được hấp thụ so với dạng Sandimmun. Dạng vi nhũ tương hiện diện ngay khi dịch thuốc tiếp xúc với nước (trong nước uống hoặc dịch dạ dày).
Dược động học
Sinh khả dụng hoàn toàn của Sandimmun có thể đạt tới 50% ở các bệnh nhân gh p cơ quan trong thời gian điều trị 3 tháng. Tại tình trạng ổn định là khoảng 20-50%. Hấp thu thuốc bị giảm trong trường hợp ỉa chảy.
So với Sandimmun, Sandimmun Neoral cho thấy sự cải thiện về sự hấp thu của thuốc tương quan với liều dùng (AUC), sự hấp thu thuốc ổn định hơn và ít bị ảnh hưởng bởi chế độ ăn và nhịp thời gian hơn. Các đặc tính này có được là do dược động học của ciclosporin ít thay đổi hơn và mối liên quan chặt chẽ hơn giữa nồng độ thuốc tối thiểu với tổng lượng thuốc được hấp thụ (AUC).
Hấp thu
Sandimmun Neoral dạng viên nang dạng dung dịch uống có đặc tính sinh học giống nhau. Các tài liệu cho thấy với liều chuyển đổi theo tỷ lệ 1:1 từ Sandimmun sang Sandimmun Neoral, nồng độ thuốc tối thiểu trong máu là tương đương và giữ nguyên được mức nồng độ (tối thiểu) hiệu dụng. So với các dạng uống của Sandimmun, Sandimmun Neoral được hấp thu nhanh hơn (thời gian để thuốc đạt nồng độ tối đa trung bình sớm hơn 1 giờ và nồng độ thuốc tối đa trung bình cao hơn 59%) và cho thấy tính sinh khả dụng trung bình (AUC) cao hơn 29% với liều duy trì dùng cho các bệnh nhân ghép thận. Ở những bệnh nhân hấp thu ciclosporin kém từ Sandimmun (đặc biệt với liều uống cao) sự khác biệt về sinh khả dụng với Sandimmun Neoral có thể tới hơn 100%.
Phân phối
Ciclosporin được phân phối chủ yếu ở ngoài thể tích máu với thể tích phân phối trung bình 3,5 l/kg. Trong máu, phân phối thuốc phụ thuộc vào nồng độ của hoạt chất : 33-47% có ở trong huyết tương, 4-9% trong tế bào lymphô, 5-12% trong bạch cầu hạt và 41-58% trong hồng cầu. Với nồng độ đậm đặc cao sẽ có bão hòa trong tế bào bạch cầu và hồng cầu. Trong huyết tương, khoảng 90% lượng thuốc gắn với protein (hầu hết là lipoprotein).
Chuyển hóa
Ciclosporin được chuyển hóa mạnh và có hơn 15 hoạt chất đã được phát hiện. Chuyển hóa chủ yếu qua hệ cytochrome P450, NF (họ CyP 3A) – phụ thuộc monooxygenase tại gan và con đường chuyển hóa chủ yếu là monohydroxylation, dihydroxylation và N-demethylation tại các vị trí phân tử khác nhau. Các thuốc được biết có ức chế hoặc cảm ứng với hệ enzyme phụ thuộc cytochrome P450, NF (họ CyP 3A) được biết làm tăng hoặc giảm nồng độ ciclosporin trong máu (xem phần Tương tác thuốc). Tất cả các hoạt chất chuyển hóa được phát hiện cho tới nay đều có chứa cấu trúc peptid không bị biến đổi của hoạt chất và một số hoạt chất chuyển hóa có tác dụng ức chế miễn dịch nhẹ (tới 10% của lượng thuốc dưới dạng không đổi).
Thải trừ
Các thông số về thời gian bán hủy sau cùng của ciclosporin thay đổi đáng kể tùy thuộc vào phương pháp xác định và đối tượng nghiên cứu, ở mức từ 6,3 giờ ở người tình nguyện khỏe mạnh tới 20,4 giờ ở bệnh nhân có bệnh gan nặng. Đào thải chủ yếu qua mật với chỉ 6% liều uống được thải trừ qua nước tiểu và ít hơn 1% dưới dạng không đổi.
Chỉ định
Ghép cơ quan
Ghép tạng: Phòng ngừa phản ứng thải ghép trong ghép thận, gan, tim, tim-phổi, phổi và tụy.
Điều trị phản ứng thải ghép ở những bệnh nhân trước đã điều trị các thuốc ức chế miễn dịch khác.
Ghép tủy xương: Phòng ngừa phản ứng thải ghép. Phòng ngừa và điều trị bệnh cơ quan ghép chống lại vật chủ (graft-versus-host disease: GVHD).
Các chỉ định khác ngoài ghép cơ quan
Việc chẩn đoán và quyết định kê đơn thuốc Sandimmun Neoral phải được thực hiện bởi bác sỹ có kinh nghiệm trong sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch, đặc biệt với ciclosporin
Viêm màng bồ đào nội sinh: Intermediate uveitis hay posterior uveitis tiến triển đe dọa đến thị giác không do nguyên nhân nhiễm trùng khi điều trị thông thường không có kết quả hoặc gây ra các tác dụng phụ không tiếp tục điều trị được. Viêm màng bồ đào Behcet uveitis với nhiễm trùng tái diễn ảnh hưởng tới võng mạc ở những bệnh nhân 7-70 tuổi với chức năng thận bình thường.
Bệnh vẩy nến: Các trường hợp nặng mà các trị liệu khác không có kết quả hoặc không thích hợp.
Viêm da dị ứng: Các trường hợp nặng trong đó các trị liệu thông thường không có kết quả hoặc không thích hợp.
Viêm khớp dạng thấp: Các trường hợp nặng trong đó các trị liệu tiêu chuẩn không có kết quả hoặc không thích hợp.
Các khả năng có thể được dùng khác
Hội chứng thận hư: Hội chứng thận hư nguyên phát phụ thuộc steroid và kháng steroid (sinh thiết cho thấy tổn thương tối thiểu -minimal-change disease [MCD]hoặc tổn thương xơ cầu thận mảnh, ổ – focal segmental glomerulosclerosis [FSGS] trong hầu hết các trường hợp) đã điều trị thất bại với các thuốc thông thường, nhưng chỉ khi các chỉ số về chức năng thận bằng ít nhất 50% hoặc bình thường. Có thể được dùng để tạo tác dụng thuyên giảm bệnh, hoặc duy trì bệnh ổn định tạo ra được nhờ các thuốc khác, bao gồm cả corticosteroids, và nhờ vậy cho phép ngừng thuốc đó.
Chống chỉ định
Mẫn cảm với thuốc. Không dùng cho người viêm khớp dạng thấp và người mắc bệnh vảy nến có chức năng thận không bình thường.
Liều và cách dùng
Ghi nhớ: Phải dùng liều thấp hơn khi ciclosporin được dùng phối hợp với thuốc giảm miễn dịch khác.
Ghép cơ quan: Uống: Người lớn và trẻ em trên 3 tháng tuổi 10 – 15 mg/kg 4 – 12 giờ trước phẫu thuật. Sau đó, mỗi ngày 10 – 15 mg/kg trong 1 – 2 tuần, rồi giảm còn 2 – 6 mg/kg mỗi ngày để duy trì. Điều chỉnh liều dùng tùy theo nồng độ thuốc trong máu và chức năng thận. Trường hợp truyền tĩnh mạch: Dùng liều bằng 1/3 liều uống và truyền trong thời gian 2 – 6 giờ.
Ghép tủy xương, bệnh mô ghép chống người được ghép: Uống: Người lớn và trẻ em trên 3 tháng tuổi, mỗi ngày 12,5 – 15 mg/kg trong 2 tuần, bắt đầu vào ngày trước ghép. Sau đó, mỗi ngày 12,5 mg/kg trong 3 – 6 tháng, rồi giảm dần (có thể dùng đến 1 năm sau khi ghép). Trường hợp truyền tĩnh mạch trong 2 – 6 giờ: Người lớn và trẻ em trên 3 tháng tuổi mỗi ngày 3 – 5 mg/kg trong 2 tuần, bắt đầu vào ngày trước ghép. Sau đó dùng liều duy trì bằng cách uống như trên.
Chuyển đổi biệt dược:
Khi chuyển từ biệt dược này sang biệt dược khác phải hết sức thận trọng. Cần phải tham khảo thông tin của các nhà sản xuất để biết thêm chi tiết.
Cách pha thuốc và sử dụng: Theo hướng dẫn của nhà sản xuất
Ghi chú: Dung dịch thuốc có chứa dầu thầu dầu đã được polyethoxy hoá nên thuốc có thể gây phản ứng phản vệ. Vì vậy, cần quan sát, theo dõi người bệnh chặt chẽ trong 30 phút đầu tiên từ khi bắt đầu truyền và sau đó phải theo dõi thường xuyên.
Chú ý đề phòng và thận trọng
Theo dõi chức năng thận, tăng nồng độ creatinin và urê trong huyết thanh phụ thuộc vào liều dùng trong vài tuần đầu nên có thể phải giảm liều ở người ghép cơ quan (không bao gồm trường hợp đào thải ở người ghép thận) hoặc ngừng dùng ở người không ghép cơ quan; .
Theo dõi chức năng gan (điều chỉnh liều, tùy theo hàm lượng bilirubin và enzym gan). Theo dõi huyết áp, ngừng thuốc nếu không kiểm soát được tăng huyết áp bằng các thuốc chống tăng huyết áp. Theo dõi kali – huyết, đặc biệt nếu suy thận nặng (nguy cơ tăng kali – huyết). Theo dõi magnesi – huyết; tăng acid uric – huyết. Định lượng lipid huyết trước và trong khi điều trị. Tránh dùng trong rối loạn chuyển hoá porphyrin. Thời kỳ mang thai; Thời kỳ cho con bú . Tương tác thuốc .
Tương tác thuốc
Với thức ăn
Uống nước bưởi cùng lúc với uống thuốc được biết làm tăng tính khả dụng sinh học của ciclosporin.
Tương tác thuốc
Những thuốc được biết gây ra tác dụng hiệp lực gây độc với thận : acyclovir, aminoglycosides (bao gồm cả gentamycin và tobramycin), amphotericin B, ciprofloxacin, furosemide, mannitol, melphalan, trimethoprim (+ sulfamethoxazole), vancomycin, NSAIDs (bao gồm diclofenac, indomethacin, naproxen và sulindac).
Những thuốc được biết làm giảm nồng độ cilosporin : barbiturate, carbamazepine, phenytoin, nafcillin, sulfadimidine dùng tĩnh mạch, rifampicin, octreotide, probucol, trimethoprim dùng tĩnh mạch.
Những thuốc được biết làm tăng nồng độ ciclosporin trong máu : kháng sinh nhóm chloroquine, macrolide (erythromycin, josamycin, ponsinomycin, pristinamycin), ketoconazole (và, vơữi tác dụng k m rõ ràng hơn, fluconazole và itraconazole), diltiazem, nicardipine, verapamil, metoclopramide, thuốc tránh thai uống, danazol, methyprednisolone (liều cao), allopurinol, amiodarone, acid cholic và các dẫn xuất, doxycycline, propafenone.
Một số thuốc khác
Tiêm chủng có thể bị giảm tác dụng trong khi điều trị với Sandimmun Neoral và cần tránh dùng các vaccin sống.
Việc dùng đồng thời nifedipine với Sandimmun Neoral có thể làm tăng tỷ lệ phì đại lợi so với dùng Sandimmun Neoral đơn trị.
Sử dụng đồng thời diclofenac và Sandimmun được biết làm tăng đáng kể sinh khả dụng của diclofenac, có thể gây biến chứng suy thận có hồi phục, có thể nhất là do hiện tượng giảm lượng thuốc không được hấp thụ (first-past effect) vốn ở mức cao của diclofenac. Sử dụng đồng thời các thuốc NSAID có lượng thuốc không được hấp thụ thấp (như acid acetylsalicylic) với Sandimmun thường không làm tăng sinh khả dụng của các thuốc đó.
Sandimmun có thể làm giảm độ thanh thải của digoxin, colchicine, lovastatin và prednisolone.
Điều này dẫn tới ngộ độc digoxin và làm tăng nguy cơ của lovastatin và colchicine gây độc cơ (gồm đau và nhược cơ), viêm cơ và globin cơ niệu kịch phát.
Tác dụng không mong muốn
Những tác dụng phụ hay gặp nhất
Giảm chức năng thận (chiếm khoảng 10-50%), tăng huyết áp (15-40%), run (10-20%), rậm lông (15-40%), rối loạn tiêu hóa (gồm ăn k m ngon, buồn nôn, nôn, đau bụng, viêm dạ dày, viêm dạ dày ruột, ỉa chảy; 20-40%); phì đại lợi (10-30%), suy gan (khoảng 20%), nhiễm trùng (15-35%), mệt mỏi (tới khoảng 30%), đau đầu (tới khoảng 15%) và dị cảm (đặc biệt là cảm giác nóng rát ở tay và chân, thường trong tuần đầu điều trị, tỷ lệ 10-50%).
Các tác dụng phụ dưới đây được ghi nhận là ít gặp hơn (khoảng 1-3%)
Mụn trứng cá, ban (có thể dị ứng), tăng đường huyết, tăng axít uríc huyết, tăng kali huyết, giảm magiê huyết ; thiếu máu ; loét dạ dày tá tràng, phù, tăng cân, co giật ; đau bụng kinh hay mất kinh có thể phục hồi được. Ở bệnh nhân viêm màng bồ đào cá biệt có trường hợp xuất huyết (tại mắt và nơi khác).
Các tác dụng ngoại ý khác (khoảng < 1%) được liệt kê dưới đây
Cảm giác nóng bừng, ngứa, chuột rút, yếu cơ, bệnh về cơ ; tăng lipid máu, rối loạn tăng sinh mô bạch huyết (đặc biệt thâm nhiễm lymphô bào lành tính và u lymphô bào B) ; giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu ; thiếu máu cục bộ cơ tim ; viêm tụy cấp ; lẫn lộn ; rối loạn ý thức, rối loạn thính giác, rối loạn thị giác, sốt cao, chứng vú to ở nam giới. Có một vài báo cáo về viêm ruột kết. Các dấu hiệu của bệnh não, rối loạn thị giác, vận động và mất ý thức được ghi nhận, đặc biệt ở bệnh nhân ghép gan.
Có một vài báo cáo gặp giảm số lượng tiểu cầu, trong một vài trường hợp có liên quan với thiếu máu tan máu ở mao mạch và suy thận (haemolytic uraemic syndrome) được ghi nhận. Cũng có ít trường hợp báo cáo về co giật.
Vì điều trị cới Sandimmun có thể đôi khi dẫn tới tăng lipid máu nhẹ có thể hồi phục, cần định lượng lipid máu trước khi điều trị và sau đó một tháng. Trường hợp thấy tăng cần giảm liều và/hoặc giảm lượng chất béo ăn vào.
Các rối loạn khối u và tăng sinh mô bạch huyết
Có ghi nhận về khối u ác tính và rối loạn tạo mô bạch huyết, nhưng không có sự khác biệt lớn về tỷ lệ và sự phân bố so với những bệnh nhân dùng các thuốc ức chế miễn dịch khác. Rối loạn tăng sinh mô bạch huyết xuất hiện ở một vài bệnh nhân vẩy nến điều trị với Sandimmun nhưng sẽ hết sau khi ngừng thuốc ngay sau đó.
Diễn biến ác tính (bao gồm cả bệnh u lymphô Hodgkin’s) đã được ghi nhận ở bệnh nhân có hội chứng thận hư được điều trị các thuốc ức chế miễn dịch (bao gồm cả Sandimmun). Viêm khớp dạng thấp thường gắn liền với nguy cơ rối loạn tăng sinh mô bạch huyết và rối loạn này có thể tăng lên do tác dụng ức chế miễn dịch của Sandimmun Neoral. Cá biệt có báo cáo về u lymphô ác tính ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp điều trị Sandimmun.
Quá liều
Dấu hiệu và triệu chứng
Tài liệu về sử dụng quá liều cấp với Sandimmun Neoral còn hạn chế. Hậu quả lâm sàng của liều uống tới 10 g (khoảng 150 mg/kg) tương đối ít, gồm có nôn, buồn ngủ, đau đầu, mạch nhanh và, trong vài trường hợp, suy thận vừa có hồi phục. Tuy vậy quá liều do tình cờ uống thuốc ở trẻ nhỏ gây nên tình trạng ngộ độc nặng.
Xử trí
Điều trị triệu chứng và dùng các biện pháp hỗ trợ trong tất cả các trường hợp. Biện pháp gây nôn và rửa dạ dày trong vài giờ đầu sau khi uống thuốc có thể hữu ích. Cả thẩm phân và truyền than hoạt đều không làm sạch hoàn toàn được ciclosporin trong cơ thể.
