Là thuốc chống động kinh, Tegretol có tác dụng trên: động kinh cục bộ (đơn giản hay phức tạp) có kèm hoặc không cơn động kinh toàn thể hóa thứ phát, cơn co cứng toàn thể tonic-clonic (grand mal), và hỗn hợp của các loại trên.
Viên nén 200 mg: hộp 50 viên – Bảng B.
Viên bao dễ bẻ phóng thích chậm 200 mg: hộp 50 viên – Bảng B.
THÀNH PHẦN
cho 1 viên Carbamazepine 200 mg
cho 1 viên phóng thích chậm Carbamazepine 200 mg
DƯỢC LỰC
Trong các nghiên cứu lâm sàng, Tegretol được dùng đơn trị liệu cho bệnh nhân động kinh – đặc biệt ở trẻ em và trẻ vị thành niên – đã ghi nhận tác dụng hướng tâm thần, bao gồm khả năng tập trung và nhận thức; tới các triệu chứng lo âu và trầm cảm; cũng như làm giảm tính kích thích, hung hăng. Không phải mọi nghiên cứu đều xác nhận được những đặc tính trên.
Với tác dụng hướng thần kinh, Tegretol có hiệu quả lâm sàng trong nhiều bệnh lý thần kinh. Ví dụ tác dụng ngăn ngừa cơn đau dây thần kinh số V cấp tính tự phát, hạ thấp ngưỡng co giật và làm giảm các triệu chứng (như tính dễ bị kích thích, run, dáng đi không vững) trong hội chứng cai nghiện rượu; và làm giảm số lượng nước tiểu và cảm giác khát ở người đái đường tiềm tàng.
Cơ chế tác dụng của carbamazepine, hoạt chất chính của Tegretol mới được hiểu rõ một phần.
Carbamazepine làm ổn định tình trạng quá kích thích tại màng thần kinh, kìm hãm sự phóng lặp lại các xung thần kinh; và làm giảm sự dẫn truyền xi náp của các xung kích thích. Sự ức chế cảm ứng điện dòng natri có thể là cơ chế hoạt động chính của carbamazepine. Hoạt động chủ yếu này dẫn đến các tác dụng kể trên, và nhờ đó carbamazepine có thể ức chế sự chuyển vận catecholamine và quá trình giải phóng glutamate. Trong khi việc làm giảm glutamate và ổn định màng thần kinh có thể là tác nhân chính để gây tác dụng kháng động kinh thì sự ức chế dopamine và noradrenaline tạo ra tác dụng chống hưng cảm.
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Hấp thu:
Carbamazepine được hấp thu tương đối chậm và gần như hoàn toàn. Độ khả dụng sinh học của thuốc gần như 100% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.
Phân phối:
Dịch não tủy và nước bọt: bằng 20-30% nồng độ có trong máu. Sữa: bằng 25-60% nồng độ có trong máu. Carbamazepine qua được nhau thai. Lượng phân phối vào khoảng 0,8-1,9 l/kg.
Nồng độ thuốc trong máu:
Tmax sau khi dùng liều duy nhất: 24 giờ. Nồng độ thuốc tối đa sau khi dùng liều duy nhất 400 mg (viên nén); khoảng 4,5 mg/ml; viên phóng thích chậm CR: giảm đáng kể chỉ số biên độ và nồng độ thuốc tối đa ở giai đoạn ổn định, trong khi nồng độ tối thiểu không giảm nhiều. Nồng độ hiệu dụng ở giai đoạn ổn định khoảng 4-12 mg/ml. tương đương với 17-50 mmol/l. Nồng độ của carbamazepine-10,11-epoxide (hoạt chất chuyển hóa) : khoảng 30% của nồng độ carbamazepine. Nồng độ carbamazepine ổn định trong máu đạt được trong vòng 1-2 tuần, tùy thuộc vào mức độ mà tại đó chuyển hóa được tạo ra nhờ carbamazepine (tự cảm ứng) hay nhờ các thuốc cảm ứng men khác (dị cảm ứng; và cũng phụ thuộc vào tình trạng bệnh nhân trước khi điều trị, liều dùng và thời gian điều trị.
Gắn kết protein huyết thanh: 70-80%.
Chuyển hóa
Ở gan: carbamazepine được đào thải chủ yếu dưới dạng epoxide-diol. Hoạt chất chuyển hóa là carbamazepine-10,11-epoxide. Carbamazepine tạo ra hệ men gan mono-oxygenase.
Đào thải
Thời gian bán hủy trung bình sau khi dùng liều duy nhất: 36 giờ; sau các liều nhắc lại (tự cảm ứng của hệ enzyme gan mono-oxygenase): 16-24 giờ; sau khi kết hợp với các thuốc cảm ứng men gan khác (như phenytoin, phenobarbital): 9-10 giờ. Bài tiết: sau khi dùng liều đơn 400 mg, 72% được bài tiết qua nước tiểu (2% ở dạng không đổi, 1% dạng epoxide, khoảng 30% là carbamazepine-10,11-transdiol, và phần còn lại là các sản phẩm chuyển hóa bất hoạt) và 28% được thải qua phân.
Động học trong những trường hợp lâm sàng đặc biệt
Dược động học của carbamazepine không thay đổi ở người có tuổi. Hiện chưa có tài liệu nào đề cập đến bệnh nhân suy chức năng gan hoặc thận.
CHỈ ĐỊNH
Động kinh:
– Động kinh cục bộ:
– loại phức tạp.
– loại đơn giản.
– Động kinh toàn thể nguyên phát hoặc thứ phát kèm theo cơn co cứng – co giật tonic – clonic.
– Hỗn hợp của các loại trên.
Tegretol có thể được dùng đơn trị hay kết hợp với các thuốc chống co giật khác.
Tegretol thường không có hiệu quả trong cơn vắng ý thức (petit mal).
Điều trị hưng cảm và phòng ngừa cơn hưng trầm cảm (lưỡng cực).
Hội chứng cai nghiện rượu.
Đau dây thần kinh số V (tam thoa) tự phát và do bệnh xơ cứng rải rác. Đau dây thần kinh lưỡi hầu tự phát.
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
Quá mẫn cảm với carbamazepine và các thuốc có cấu trúc tương tự (như thuốc chống trầm cảm 3 vòng), bloc nhĩ-thất, tiền sử bị giảm sản tủy, tiền sử bị rối loạn chuyển hóa porphyrine cấp tính từng đợt. Về lý thuyết (dựa vào cấu trúc giống thuốc chống trầm cảm 3 vòng), không nên dùng Tegretol kèm với thuốc ức chế monoamine oxidase (IMAO). Phải ngừng thuốc IMAO tối thiểu (hoặc hơn nếu điều kiện lâm sàng cho phép) trước khi dùng Tegretol.
LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG
Có thể uống thuốc trong, sau hoặc giữa các bữa ăn.
Loại viên CR phóng thích hoạt chất từ từ (cả viên hay nửa viên tùy thuộc vào đơn thuốc) phải nuốt khi uống, không nhai.
Động kinh:
Tegretol nên được chỉ định đơn trị liệu bất cứ khi nào có thể được.
Điều trị phải được bắt đầu với liều thấp, sau đó tăng từ từ cho tới khi đạt được tác dụng tối đa.
Khi cơn động kinh được kiềm chế tốt, có thể giảm dần tới liều tác dụng thấp nhất.
Có thể hữu ích nếu xác định được nồng độ thuốc trong máu khi giữ mức liều tối ưu (xem phần Thận trọng lúc dùng).
Nếu Tegretol được dùng bổ sung cho một thuốc chống động kinh khác, thuốc phải được đưa vào dần dần trong khi duy trì, hoặc nếu cần điều chỉnh lại liều lượng của loại thuốc kia (xem phần Tương tác thuốc).
Người lớn: bắt đầu điều trị với liều 100-200 mg x 1-2 lần/ngày, tăng liều dần dần tới khi đạt được liều đáp ứng tối đa (thường với liều 400 mg x 2-3 lần/ngày); 1600 mg hoặc thậm chí 2000 mg/ngày có thể được chỉ định cho một vài bệnh nhân.
Trẻ em: 10-20 mg/kg cân nặng hàng ngày.
– Trẻ nhỏ <= 1 tuổi : 100-200 mg/ngày.
– 1-5 tuổi: 200-400 mg/ngày.
– 6-10 tuổi: 400-600 mg/ngày.
– 11-15 tuổi: 600-1000 mg/ngày.
Ở trẻ nhỏ 4 tuổi hoặc thấp hơn nên bắt đầu điều trị với liều 20-60 mg/ngày, tăng liều 20-60 mg mỗi ngày. Với trẻ hơn 4 tuổi, điều trị bắt đầu với liều 100 mg/ngày, và tăng liều 100 mg mỗi tuần. Nếu điều trị thay thế bằng viên đặt, liều lượng cần được tăng 25% ở dưới mức đã nói ở trên, liều tối đa không vượt quá 1000 mg.
Đau dây thần kinh V:
Liều bắt đầu 200-400 mg ngày. Phải tăng liều từ từ cho tới khi hết triệu chứng đau (thường vào khoảng 200 mg x 3-4 lần/ngày). Sau đó nên giảm liều dần dần cho tới liều duy trì thấp nhất có thể được. Liều bắt đầu 100 mg x 2 lần/ngày có thể áp dụng đối với người lớn tuổi.
Hội chứng cai nghiện rượu:
Liều trung bình: 200 mg x 3-4 lần/ngày. Trong các trường hợp nặng cần tăng liều trong những ngày đầu (ví dụ tới 400 mg x 3 lần/ngày). Bắt đầu điều trị trong các ca nặng cần phối hợp Tegretol với thuốc an thần/thuốc ngủ (như clomethiazol, chlordiazepoxide). Khi đã qua giai đoạn cấp tính. Tegretol được chỉ định tiếp tục với đơn trị liệu.
Cơn hưng cảm và phòng ngừa trạng thái hưng-trầm cảm (lưỡng cực):
Liều dùng khoảng 400-1600 mg/ngày ; liều dùng 400-600 mg/ngày, chia 2-3 lần. Liều dùng nên tăng nhanh trong cơn hưng cảm cấp tính, trong khi tăng liều ít một đối với điều trị phòng ngừa rối loạn cảm xúc lưỡng cực nhằm đạt sự dung nạp tốt nhất.
THẬN TRỌNG LÚC DÙNG
Tegretol phải được dùng dưới sự giám sát y tế. Đặc biệt lưu ý những bệnh nhân có những cơn động kinh hỗn hợp bao gồm cơn vắng ý thức không điển hình, vì những trường hợp này thường đi kèm với sự xuất hiện những cơn toàn thể hóa thường xuyên hơn. Nếu tình trạng động kinh trở nên nặng hơn cần ngưng điều trị Tegretol.
Cơn động kinh có thể xảy ra khi bệnh nhân chuyển từ dạng thuốc uống sang dạng viên đặt.
Nồng độ calci trong máu nhất thiết phải được giám sát 3-4 ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc dưới dạng viên đặt hoặc khi các cơn động kinh xảy ra thường xuyên hơn.
Bệnh nhân nên được thông báo về những dấu hiệu nhiễm độc và các triệu chứng về huyết học, các biểu hiện về da hay phản ứng gan, người bệnh phải được khuyên tới gặp bác sĩ ngay khi xuất hiện các phản ứng như sốt, viêm họng, nổi ban, loét miệng, nổi vết thâm tím, đốm xuất huyết hoặc ban xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát. Với những bệnh nhân có tiền sử về tim mạch, gan hoặc thận, hoặc các phản ứng huyết học với các loại thuốc khác, hoặc sau khi điều trị gián đoạn với Tegretol, cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ và cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ.
Các xét nghiệm chức năng gan cơ bản cần được xác định trước khi bắt đầu trị với Tegretol, và xét nghiệm chức năng gan cần phải được thực hiện đều đặn trong quá trình điều trị, đặc biệt với những bệnh nhân có tiền sử bệnh gan và người lớn tuổi. Cần ngưng điều trị ngay nếu chức năng gan bị suy yếu hoặc xuất hiện viêm gan tiến triển trong quá trình điều trị. Đánh giá đầy đủ các thông số nước tiểu và xác định urê huyết BUN (Blood urea nitrogen) trước khi điều trị và cách quãng đều đặn trong khi điều trị. Phản ứng nhẹ ở da, như các vết dát hoặc sẩn ngoại ban thường biểu hiện thoáng qua và vô hại. Các phản ứng này thường tự hết trong vòng vài ngày hoặc vài tuần với liều điều trị như cũ hoặc khi đã được giảm liều. Tuy vậy người bệnh cần được theo dõi chặt chẽ. Tegretol được ghi nhận có làm mất bạch cầu hạt và thiếu máu bất sản, nhưng rất khó xác định chính xác do tỷ lệ xuất hiện rất thấp. Một vài dự đoán cho rằng tỷ lệ mắc với Tegretol không cao hơn tỷ lệ tự phát trong dân số (4,7 trường hợp/1 triệu người/năm với bệnh mất bạch cầu hạt: 2,0 trường hợp/1 triệu người/năm với thiếu máu bất sản tủy).
Sự giảm tạm thời hoặc lâu dài tiểu cầu hay bạch cầu từ mức độ hiếm gặp cho tới thường xuyên hơn trong điều trị Tegretol. Các phản ứng này thường biểu hiện thoáng qua, tuy nhiên không báo hiệu sự biểu hiện của thiếu máu bất sản tủy hay mất bạch cầu hạt. Việc định lượng tế bào máu bao gồm cả tiểu cầu và hồng cầu lưới và sắt huyết thanh cần được tiến hành trước khi bắt đầu điều trị. Tuy còn nhiều tranh luận về việc theo dõi các thông số về máu, có nhiều đề nghị được đưa ra ví dụ như xét nghiệm hàng tuần trong tháng điều trị đầu tiên, định lượng hàng tháng cho 5 tháng tiếp theo, và sau đó 2-4 lần/năm. Nếu có biểu hiện giảm bạch cầu hoặc tiểu cầu rõ rệt, cần theo dõi chặt chẽ các xét nghiệm máu và tình trạng bệnh nhân. Cần ngưng trị Tegretol nếu xuất hiện các dấu hiệu ức chế tủy xương. Nếu các dấu hiệu hay triệu chứng biểu hiện phản ứng da nặng (như hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell), cần ngưng trị Tegretol ngay lập tức.
Tegretol có tác dụng nhẹ kháng cholinergic. Bệnh nhân với dấu hiệu tăng nhãn áp cần được theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị. Cần lưu ý Tegretol có thể làm biểu hiện các rối loạn tâm thần tiềm tàng, và dễ gây lú lẫn và kích động ở người già.
Sự rối loạn khả năng sinh sản ở phụ nữ và/hoặc sinh tinh trùng bất thường ở nam được ghi nhận ở một vài trường hợp cá biệt. Mối liên quan với Tegretol chưa được xác nhận.
Phụ nữ dùng thuốc tránh thai uống có thể xuất hiện chảy máu; độ tin cậy của thuốc tránh thai uống có thể bị giảm khi dùng cùng Tegretol.
Mặc dù sự liên quan giữa liều dùng với nồng độ thuốc trong máu, và giữa nồng độ thuốc với hiệu quả lâm sàng hay độ dung nạp khá ít, sự giám sát lượng carbamazepine trong máu có thể hữu dụng trong các trường hợp: khi có sự tăng đột ngột số cơn động kinh (để kiểm tra sự tuân trị của bệnh nhân), trong khi có thai, khi điều trị cho trẻ em hoặc trẻ vị thành niên, nghi ngờ có rối loạn hấp thu, nghi ngờ có dấu hiệu nhiễm độc khi kết hợp thuốc (xem phần Tương tác thuốc).
Khi phải ngưng điều trị Tegretol đột ngột, sự chuyển sang một thuốc kháng động kinh khác phải được che lấp bằng một loại thuốc thích hợp (như diazepam đường tĩnh mạch hoặc đặt trực tràng, phenytoin đường tĩnh mạch).
Ảnh hưởng trên khả năng lái xe hay vận hành máy móc
Phản xạ của bệnh nhân có thể bị giảm do tác dụng làm chóng mặt, ngủ gà của Tegretol, đặc biệt khi bắt đầu điều trị hoặc khi đang chỉnh liều. Người bệnh do vậy cần thận trọng khi lái xe hay vận hành máy móc.
LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ
Có nguy cơ cho thai nhi, nhưng lợi ích điều trị có thể là quan trọng hơn đối với người mẹ. Phụ nữ động kinh có thai phải được theo dõi y tế nghiêm ngặt. Nên dùng Tegretol đơn trị liệu cho phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ nếu có thể được, vì tỷ lệ dị dạng bẩm sinh ở phụ nữ dùng phối hợp thuốc (như acid valproic với carbamazepine và phenobarbital và/hoặc phenytoin) cao hơn người dùng đơn trị liệu.
Cần sử dụng liều hiệu dụng tối thiểu, và theo dõi nồng độ thuốc trong máu.
Đối với bệnh nhân nữ đang dùng Tegretol mà có thai, hoặc muốn dùng Tegretol cho phụ nữ mang thai, cần cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích điều trị và các yếu tố nguy cơ, đặc biệt trong 3 tháng đầu.Các rối loạn phát triển bao gồm cả dị tật được biết dễ xuất hiện hơn đối với trẻ có mẹ bị động kinh. Carbamazepine cũng như các thuốc chống động kinh chủ yếu khác có thể làm tăng các nguy cơ này, dù cho chưa có bằng chứng kết luận nào được rút ra từ các nghiên cứu lâm sàng
với carbamazepine đơn trị liệu. Một số ít ca có sự rối loạn phát triển và dị tật (bao gồm tật nứt đốt sống) được ghi nhận trên bệnh nhân dùng Tegretol. Người bệnh cần được cho biết về nguy cơ dị tật và được đề nghị kiểm tra trước khi sinh.
Trong quá trình mang thai có thể có hiện tượng thiếu acid folic. Thuốc kháng động kinh có thể làm tăng tình trạng thiếu acid folic. Sự thiếu hụt này có thể làm tăng tỷ lệ dị tật ở những trẻ có mẹ dùng thuốc kháng động kinh. Do vậy cần bổ sung acid folic trước và trong quá trình mang thai.
Để đề phòng biến chứng chảy máu ở trẻ sơ sinh, cần bổ sung vitamin K1 cho người mẹ vài tuần cuối trước khi sinh và cho trẻ sơ sinh.
Carbamazepine qua được sữa mẹ với nồng độ tương đương khoảng 25-60% nồng độ trong máu. Cần cân nhắc giữa lợi ích của việc dùng sữa mẹ và khả năng gây tác dụng ngoại ý ở trẻ nhỏ. Người mẹ dùng thuốc Tegretol có thể cho con bú miễn là trẻ nhỏ được theo dõi kỹ về các tác dụng không mong muốn (như ngủ li bì). Có một báo cáo về phản ứng quá mẫn nặng ở da một trẻ bú mẹ.
TƯƠNG TÁC THUỐC
Do tác dụng tới hệ enzyme gan mono-oxygenase, carbamazepine có thể làm hạ thấp nồng độ hoặc làm mất tác dụng của một số thuốc chuyển hóa qua hệ này. Liều lượng của các thuốc này có thể cần điều chỉnh để phù hợp với các yêu cầu lâm sàng: clobazam, clonazepam, ethosuximide, primidone, acid valproic, alprazolam; corticosteroid (như prednisolone, dexamethasone); cyclosporin, digoxin, doxycycline, felodipine, haloperidol, imipramine, methadone; thuốc tránh thai uống (cần lựa chọn các phương thức tránh thai thích hợp); theophylline; thuốc chống đông uống (warfarin, phenprocoumone, dicoumarol).
Carbamazepine được ghi nhận làm tăng và giảm nồng độ mephenytoin.
Các thuốc sau làm tăng nồng độ carbamazepine : erythromycine, troleandomycine, có thể josamycine, isoniazide, verapamil, diltiazem, dextropropoxyphene, viloxazine, fluoxetine, cimetidine, acetazolamide, danazol, desipramine, và nicotinamide (ở người lớn, và chỉ với liều cao). Việc tăng nồng độ carbamazepine máu có thể dẫn tới các phản ứng phụ (như choáng váng, ngủ gà, mất điều hòa, song thị), cần chỉnh liều Tegretol cho phù hợp và/hoặc theo dõi nồng độ thuốc trong máu. Việc tăng khả năng nhiễm độc gan do isoniazid được ghi nhận khi dùng kết hợp với thuốc này. Dùng phối hợp với lithium hoặc metoclopramide, hay với các thuốc an thần kinh (như haloperidol, thioridazine) có thể làm tăng các phản ứng về thần kinh (với thuốc an thần kinh ngay ở nồng độ hiệu dụng).
Nồng độ carbamazepine có thể bị giảm do phenobarbital, phenytoin, primidone, progabide, theophylline và có thể (mặc dù có tài liệu nhận x t ngược lại) do clonazepam, acid valproic, valpromide. Cũng có trường hợp ghi nhận acid valproic, valpromide và primidone làm tăng nồng độ của hoạt chất carbamazepine-10,11-epoxide. Liều dùng Tegretol nên điều chỉnh nếu cần. Việc dùng phối hợp với một số thuốc lợi tiểu (như hydrochlorothiazide, furosemide) có thể làm giảm natri huyết. Carbamazepine có thể có tác dụng đối kháng với các thuốc giãn cơ không gây khử cực (như pancuronium). Các thuốc này do vậy cần được dùng với liều cao hơn, trong khi theo dõi chặt chẽ do việc loại bỏ nhanh hơn tác dụng ức chế thần kinh cơ. Isotretinoin được ghi nhận làm thay đổi tính khả dụng sinh học và/hoặc sự thanh thải của carbamazepine và carbamazepine-10,11-epoxide; nồng độ carbamazepine cần được theo dõi khi dùng phối hợp thuốc.
Như các thuốc hướng thần khác, Tegretol có thể làm giảm sự dung nạp rượu, và do vậy người bệnh không nên uống rượu trong khi điều trị.
TÁC DỤNG NGOẠI Ý
