Mục lục
Thuốc Vincristin phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác trong điều trị bệnh leukemia cấp, bệnh Hodgkin, u lympho không Hodgkin, sarcom cơ vân, u nguyên bào thần kinh và u Wilm. Vincristin cũng tỏ ra có ích trong điều trị bệnh leukemia mạn, sarcom Ewing, u sùi dạng nấm, sarcom Kaposi, các sarcom mô mềm, sarcom xương, u melanin, đa u tủy, ung thư lá nuôi, ung thư trực tràng, não, vú, cổ tử cung, ung thư tuyến giáp và ung thư phổi.
Tên chung quốc tế: Vincristine.
Loại thuốc: Thuốc kìm tế bào – Thuốc chống ung thư.
Dạng thuốc và hàm lượng
Ống tiêm hoặc lọ 0,5 mg/1 ml; 1 mg/1 ml; 2 mg/2 ml; 5 mg/5 ml dạng muối sulfat.
Lọ 1 mg, 2 mg, 5 mg bột đông khô, kèm một ống dung môi pha tiêm.
Cơ chế tác dụng
Vincristin, một alcaloid chống ung thư chiết xuất từ cây Dừa cạn Catharanthus roseus (L.) G. Don (Vinca rosea L.) có tác dụng kích ứng mạnh các mô.
Cơ chế tác dụng còn chưa biết thật chi tiết, nhưng vincristin là chất ức chế mạnh tế bào. Thuốc liên kết đặc hiệu với tubulin là protein ống vi thể, phong bế sự tạo thành các thoi phân bào cần thiết cho sự phân chia tế bào. Do đó vincristin có tính đặc hiệu cao trên chu kỳ tế bào, và ức chế sự phân chia tế bào ở kỳ giữa (metaphase). Ở nồng độ cao, thuốc diệt được tế bào, còn ở nồng độ thấp, làm ngừng phân chia tế bào. Do thuốc có tính đặc hiệu với kỳ giữa của sự phân chia tế bào, nên độc lực với tế bào thay đổi theo thời gian tiếp xúc với thuốc. Nhờ có nửa đời thải trừ dài và độ lưu giữ thuốc cao trong tế bào, nên không cần thiết phải truyền kéo dài.
Sự kháng vincristin có thể xuất hiện trong quá trình điều trị và sự kháng chéo cũng thường xảy ra giữa các thuốc vincristin, vindesin và vinblastin, nhưng sự kháng chéo này thường không hoàn toàn.
Dược động học
Dược động học diễn ra theo một mô hình 2 ngăn mở, có pha phân bố ban đầu ngắn. Thể tích phân bố xấp xỉ bằng thể tích nước toàn cơ thể. Vincristin được hấp thu kém khi uống. Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố khắp cơ thể, trừ dịch não tủy.
Sau khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ trong huyết thanh giảm theo ba pha. Nửa đời trong huyết tương của pha thải trừ cuối cùng rất khác nhau giữa các cá thể và thay đổi từ 19 đến 155 giờ. Pha cuối bị ảnh hưởng nhiều là do thể tích phân bố lớn và do giải phóng thuốc chậm ở các vị trí liên kết với các mô ở sâu. Nồng độ thuốc cao nhất ở gan, mật và lách.
Dưới 10% liều dùng có thể thấy trong huyết tương sau khi tiêm được 15 – 30 phút. Vincristin bị chuyển hóa ở gan, khoảng 40 – 70% liều dùng thải trừ qua mật và 10% thải trừ qua nước tiểu. Do phân bố nhiều vào các mô, nên không thể loại bỏ được vincristin bằng thẩm phân máu.
Chỉ định
Phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác trong điều trị bệnh leukemia cấp, bệnh Hodgkin, u lympho không Hodgkin, sarcom cơ vân, u nguyên bào thần kinh và u Wilm. Vincristin cũng tỏ ra có ích trong điều trị bệnh leukemia mạn, sarcom Ewing, u sùi dạng nấm, sarcom Kaposi, các sarcom mô mềm, sarcom xương, u melanin, đa u tủy, ung thư lá nuôi, ung thư trực tràng, não, vú, cổ tử cung, ung thư tuyến giáp và ung thư phổi.
Chống chỉ định
Người bệnh quá mẫn cảm với alcaloid Dừa cạn hoặc tá dược, người bệnh có hội chứng Charcot – Marie – Tooth thể hủy myelin, người bệnh chiếu xạ tia X vùng tĩnh mạch cửa và gan, người có thai và cho con bú.
Thận trọng
Suy gan, bệnh Charcot – Marie – Tooth. Bệnh thần kinh – cơ hoặc điều trị với các thuốc khác độc với thần kinh. Nguy cơ co thắt phế quản cấp hoặc suy hô hấp cấp, đặc biệt là khi dùng vincristin với mitomycin. Các phản ứng này có thể phát triển nhanh trong khi tiêm hoặc sau đó vài giờ, hoặc thậm chí có thể xảy ra chậm 2 tuần sau liều mitomycin cuối cùng. Các triệu chứng thường hồi phục nhưng một số trường hợp có thể không hồi phục. Người bệnh bị các phản ứng này cần được điều trị hỗ trợ.
Người bệnh có tổn thương chức năng gan cần điều chỉnh liều. Cũng cần chú ý khi dùng thuốc cho người cao tuổi, là người nhạy cảm với các thuốc độc trên thần kinh.
Chỉ nên dùng vincristin khi thấy lợi ích do thuốc hơn hẳn rủi ro có thể xảy ra.
Thời kỳ mang thai
Vincristin có thể gây tổn hại cho thai. Ðối với phụ nữ còn khả năng sinh đẻ, cần dùng các biện pháp tránh thai thích hợp. Nếu người bệnh có thai trong thời gian dùng thuốc, cần cảnh báo với họ là thuốc gây tổn hại nặng cho thai.
Thời kỳ cho con bú
Còn chưa có thông báo về nồng độ vincristin trong sữa mẹ. Ðể thận trọng, phụ nữ phải dùng vincristin không được cho con bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Tác dụng có hại của vincristin phụ thuộc vào liều dùng ngay lúc đó và tổng liều tích lũy. Ðộc trên thần kinh là tai biến thường gặp nhất và là yếu tố làm hạn chế liều dùng. Bệnh thần kinh ngoại vi là chủ yếu. Nhưng nếu có dị cảm ở ngón chân ngón tay, thường rất hay xảy ra, thì cũng không nên ngừng thuốc mà nên giảm liều. Những triệu chứng nặng hơn như mất nhạy cảm, giảm cơ lực, mất phản xạ sâu và bàn chân rũ là các biểu hiện cần giảm liều. Một thử nghiệm thực tế là khuyên người bệnh đứng hoặc đi trên gót chân. Nếu người bệnh làm được thì có thể dùng liều tiếp theo.
Thường gặp, ADR > 1/100
Máu: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Tuần hoàn: Tăng huyết áp hoặc giảm huyết áp. Tiêu hóa: Táo bón, liệt ruột, đau bụng. Da: Rụng tóc (12 – 45%). Tổn hại da hoặc mô mềm nếu tiêm thuốc ra ngoài mạch. Cơ xương: Ðau xương, đau vùng xương hàm trên và hàm dưới, đau cổ và họng.
Thần kinh: Mất các phản xạ sâu, dị cảm, mất cảm giác ở ngón tay, ngón chân, mất đồng vận, tác động trên dây thần kinh sọ vận động.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Toàn thân: Sốt, chán ăn, nhức đầu. Thần kinh trung ương: Co giật, đặc biệt là ở trẻ em. Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, viêm miệng. Tiết niệu: Mất trương lực bàng quang, đái khó. Hô hấp: Co thắt phế quản, khó thở cấp, thường gặp hơn khi dùng cùng với mitomycin.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Toàn thân: Hôn mê (trẻ em). Nội tiết: Hội chứng tiết nhiều hormon chống bài niệu (SIADH). Da: Viêm mô tế bào, sưng nề. Mắt: Mù vỏ não tạm thời, teo thần kinh thị giác dẫn đến mù.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Táo bón và liệt ruột thường gặp và thường kèm theo co cứng bụng. Nên dùng các chất làm mềm phân, thuốc nhuận tràng và thụt tháo.
Vincristin có thể gây bệnh thận do acid uric nếu u bị tiêu quá nhiều. Khi xảy ra, cần kiềm hóa nước tiểu, kiểm soát tình trạng tăng acid uric huyết và phải dùng thuốc ức chế tổng hợp acid uric như alopurinol.
Ðộc tính trên thần kinh có liên quan đến liều dùng. Cần hết sức chú ý tính liều vincristin, vì quá liều có thể có hậu quả rất nghiêm trọng thậm chí tử vong. Người bệnh phải được thông báo về tác dụng độc trên thần kinh nếu dùng vincristin cho người bệnh đã có bệnh thần kinh từ trước hoặc dùng phối hợp với các thuốc khác độc trên thần kinh. Hầu hết người bệnh vẫn tồn tại triệu chứng thần kinh nhẹ ở ngón tay, ngón chân vài tháng sau khi ngừng điều trị.
Trường hợp vincristin gây tiết hormon chống bài niệu, cần hạn chế dùng dịch.
Liều lượng và cách dùng
Liều lượng
Vincristin thải trừ chậm nên có nguy cơ gây tích lũy nếu dùng lặp lại. Do đó ít nhất một tuần mới được dùng một lần.
Liều dùng cho người lớn:
Tiêm tĩnh mạch 10 – 30 microgam/kg thể trọng hoặc 400 microgam tới 1,4 mg/m2 diện tích cơ thể, mỗi tuần tiêm 1 lần. Giảm 50% liều dùng ở người bệnh có nồng độ bilirubin huyết thanh trên 3 mg/100 ml.
Liều dùng cho trẻ em:
Tiêm tĩnh mạch 1,5 – 2 mg/m2 diện tích cơ thể, mỗi tuần tiêm 1 lần. Với trẻ từ 10 kg trở xuống, liều khởi đầu là 50 microgam/kg, mỗi tuần 1 lần. Giảm 50% liều dùng ở người bệnh có nồng độ bilirubin huyết thanh trên 3 mg/100 ml.
Nếu bị leukemia hệ thần kinh trung ương, cần phải dùng phối hợp với các thuốc khác, vì vincristin không qua được hàng rào máu – não đủ liều điều trị.
Cách dùng
Hòa loãng bột vincristin trước khi tiêm trong natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% tới nồng độ từ 0,01 mg/ml đến 1 mg/ml. Không thêm các dịch khác vào lọ thuốc. Rút dung dịch vincristin vào bơm tiêm chính xác khô để đo liều lượng cẩn thận.
Vincristin chỉ được tiêm tĩnh mạch. Không được tiêm bắp hoặc dưới da. Nếu tiêm trong màng cứng sẽ gây tử vong.
Dung dịch có thể tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch hoặc vào dây dẫn của bộ truyền tĩnh mạch đang truyền. Thời gian tiêm ít nhất là 1 phút.
Việc điều trị bằng vincristin cần được tiến hành dưới sự giám sát chặt chẽ của thầy thuốc có kinh nghiệm lâu năm dùng hóa trị liệu chống ung thư. Cần phải có sẵn các phương tiện thích hợp để xử lý tai biến nếu xảy ra.
Khi thao tác với vincristin cần phải mặc áo choàng, đeo khẩu trang, đi găng và đeo kính bảo vệ mắt.
Vấn đề cực kỳ quan trọng là kim phải luồn đúng vào trong lòng tĩnh mạch trước khi tiêm thuốc. Nếu thuốc thâm nhập vào mô xung quanh sẽ gây kích ứng. Khi đó cần ngừng tiêm ngay, chỗ thuốc còn lại phải tiêm vào tĩnh mạch khác. Dùng hyaluronidase và chườm nóng ở vùng thuốc ra ngoài mạch sẽ làm vincristin khuếch tán dễ hơn, làm giảm khó chịu và nguy cơ viêm tế bào. Tránh thuốc nhiễm vào mắt, vì vincristin là chất kích thích mạnh có thể gây loét giác mạc. Nếu bị thuốc vào mắt, phải rửa mắt với nhiều nước.
Nếu không may dung dịch thuốc tiếp xúc với da hoặc niêm mạc, cần rửa kỹ ngay vùng tiếp xúc bằng xà phòng và nước. Phụ nữ mang thai không được thao tác với vincristin.
Phải dùng bơm tiêm có pit – tông vừa khít, ruột kim tiêm rộng để tránh tạo thành các bọt khí khi pha thuốc. Bọt khí cũng giảm nếu dùng thêm một kim thông khí khi pha thuốc.
Các vật liệu dùng để pha vincrisrin và các thứ khác có dính thuốc phải cho vào túi nilông dày rồi đốt.
Thuốc chỉ được dùng 1 lần. Phần thừa không dùng phải vứt bỏ.
Tương tác thuốc
Ðã gặp hội chứng suy hô hấp sau khi dùng alcaloid Dừa cạn phối hợp với mitomycin C. Khó thở có thể xuất hiện vài phút hoặc vài giờ sau khi dùng alcaloid Dừa cạn và có thể xảy ra 2 tuần sau khi dùng mitomycin C.
Ðộc tính trên thần kinh của vincristin tăng khi dùng cùng với các thuốc khác cũng độc trên thần kinh, chiếu tia X vùng tủy sống hoặc bị bệnh thần kinh.
Ðã gặp nhồi máu cơ tim ở người bệnh dùng vincristin phối hợp với các hóa trị liệu chống ung thư khác sau khi chiếu tia X vùng trung thất.
Khi phối hợp với L – asparaginase, cần dùng vincristin 12 đến 14 giờ trước khi dùng enzym này để làm giảm độc tính. Dùng L – asparaginase trước vincristin sẽ làm giảm độ thanh thải của vincristin ở gan.
Dùng đồng thời phenytoin và vincristin sẽ làm nồng độ phenytoin trong máu giảm và làm tăng các cơn động kinh. Tăng liều phenytoin phải dựa vào kết quả định lượng nồng độ phenytoin trong máu.
Dùng đồng thời vincristin và itraconazol (chất ức chế chuyển hóa thuốc) làm cho tác dụng có hại trên thần kinh của vincristin xảy ra sớm hơn và nặng hơn. Tương tác này là do ức chế chuyển hóa vincristin.
Vincristin làm tăng sự thâm nhập của methotrexat vào các tế bào ác tính và nguyên tắc này đã được áp dụng để điều trị methotrexat liều cao.
Alopurinol có thể làm tăng tỉ lệ suy tủy xương do thuốc độc với tế bào gây ra.
Vincristin làm tăng tác dụng của thuốc chống đông.
Acid glutamic ức chế tác dụng của vincristin.
Dùng vincristin có thể ức chế cơ chế bảo vệ bình thường, vì vậy nếu dùng phối hợp với vaccin virus sống sẽ làm tăng phát triển virus trong vaccin, tăng tác dụng có hại, đồng thời làm giảm đáp ứng kháng thể của người bệnh với vaccin. Tiêm chủng gây miễn dịch cho các người bệnh này cần hết sức thận trọng sau khi xem xét kỹ tình trạng huyết học của người bệnh và thầy thuốc chỉ định dùng vincristin phải biết và đồng ý. Khoảng cách từ khi ngừng dùng vincristin đến khi dùng vaccin phải từ 3 tháng đến 1 năm.
Ðộ ổn định và bảo quản
Ðể trong tủ lạnh từ 2 – 80C. Tránh đông lạnh và tránh ánh sáng. Dung dịch vincristin ổn định ít nhất trong 30 ngày ở nhiệt độ thường (20 – 250C). Ðể đảm bảo ổn định, dung dịch phải có pH từ 3,5 đến 5,5.
Do nguy cơ nhiễm khuẩn, dung dịch tiêm hoặc truyền đã pha ra chỉ để được 12 giờ.
Tương kỵ
Không bao giờ được pha lẫn vincristin với dung dịch nào khác ngoài dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc dung dịch tiêm glucose 5% và không được pha loãng với các dung dịch làm tăng hoặc giảm pH ra ngoài khoảng 3,5 – 5,5.
Cần kiểm tra bằng mắt về các vật lạ và sự biến màu trước khi dùng thuốc tiêm bất kỳ lúc nào mà dung dịch và bình chứa cho phép.
Quá liều và xử trí
Tác dụng có hại do dùng vincristin tỉ lệ với liều dùng; trong trường hợp quá liều, các tác dụng không mong muốn biểu hiện rõ ràng.
Ðiều trị quá liều
Phòng ngừa tác hại do hội chứng tiết quá nhiều hormon chống bài niệu (như hạn chế dùng dịch và dùng một thuốc lợi niệu có tác dụng trên quai Henle và trên ống lượn xa).
Dùng phenobarbital ở mức liều chống co giật.
Rửa dạ dày.
Theo dõi về tim mạch.
Hàng ngày xác định công thức máu. Truyền máu nếu cần.
