Erivedge® (Vismodegib)

Erivedge để điều trị ung thư biểu mô tế bào đáy di căn có triệu chứng, ung thư biểu mô tế bào đáy tiên tiến tại vị trí không phù hợp để phẫu thuật hoặc xạ trị

Thông tin chung thuốc Erivedge

Thuốc Erivedge (Vismodegib) bào chế dạng Viên nang cứng

Chai nhựa có nắp đóng cho trẻ em chứa 28 viên nang cứng

Thuốc Erivedge là thuốc kê đơn tức là chỉ có thể sử dụng theo đơn bác sỹ mà không được tự ý mua hay dùng.

Thành phần của thuốc Erivedge: Mỗi viên nang cứng chứa 150 mg vismodegib, 71,5 mg lactose monohydrate.

Dược lực học và dược động học thuốc Erivedge

Thuốc Erivedge có dược lực học và dược động học của thành phần Vismodegib như sau.

Dược lực học thuốc Erivedge

Cơ chế hoạt động: Vismodegib là một chất ức chế phân tử nhỏ có sẵn bằng đường uống của con đường Hedgehog. Con đường Hedgekey truyền tín hiệu thông qua protein xuyên màng được làm mịn (SMO) dẫn đến việc kích hoạt và định vị hạt nhân các yếu tố phiên mã Glioma-Associated Oncogene (GLI) và tạo ra gen mục tiêu Hedgeoose. Nhiều trong số các gen này có liên quan đến sự tăng sinh, sinh tồn và biệt hóa. Vismodegib liên kết và ức chế protein SMO do đó ngăn chặn sự truyền tín hiệu của Hedgehog.

Dược động học thuốc Erivedge

Hấp thu

Erivedge là một hợp chất có tính thẩm thấu cao với độ hòa tan trong nước thấp (BCS Class 2). Sinh khả dụng trung bình tuyệt đối (CV%) của Erivedge là 31,8 (14,5)%. Hấp thu là bão hòa được chứng minh bằng việc thiếu liều tăng tỷ lệ phơi nhiễm sau một liều duy nhất 270 mg và 540 mg Erivedge. Trong điều kiện liên quan đến lâm sàng (trạng thái ổn định), PK của vismodegib không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Do đó, Erivedge có thể được thực hiện mà không liên quan đến bữa ăn.

Phân bố

Thể tích phân phối của vismodegib thấp, dao động từ 16,4 đến 26,6 L. Sự gắn kết in vitro của vismodegib với protein huyết tương ở người cao (97%) ở nồng độ phù hợp lâm sàng. Vismodegib liên kết với cả albumin huyết thanh người và glycoprotein alpha-1-acid (AAG). In vitro liên kết với AAG là bão hòa ở nồng độ phù hợp lâm sàng. Liên kết với protein huyết tương ex vivo ở bệnh nhân người là> 99%. Nồng độ Vismodegib tương quan mạnh với nồng độ AAG, cho thấy sự dao động song song của AAG và tổng lượng vismodegib theo thời gian và mức độ vismodegib không liên tục thấp.

Biến đổi sinh học

Vismodegib được loại bỏ từ từ bởi sự kết hợp của quá trình trao đổi chất và bài tiết chất ma túy của cha mẹ. Vismodegib chiếm ưu thế trong huyết tương, với nồng độ chiếm hơn 98% tổng nồng độ lưu hành (bao gồm cả các chất chuyển hóa liên quan). Con đường chuyển hóa của vismodegib ở người bao gồm quá trình oxy hóa, glucuronid hóa và sự phân tách vòng pyridine không phổ biến. CYP2C9 dường như đóng góp một phần vào quá trình chuyển hóa vismodegib in vivo .

Thải trừ

Sau khi uống liều phóng xạ, vismodegib được hấp thu và loại bỏ dần bằng cách kết hợp chuyển hóa và bài tiết chất ma túy, phần lớn được thu hồi trong phân (82% liều dùng), với 4,4% liều dùng liều phục hồi trong nước tiểu. Vismodegib và các sản phẩm trao đổi chất liên quan được loại bỏ chủ yếu bằng con đường gan.

Sau khi dùng liều liên tục mỗi ngày một lần, dược động học của vismodegib dường như không tuyến tính do sự hấp thụ bão hòa và liên kết protein bão hòa. Sau một liều uống duy nhất, vismodegib có thời gian bán hủy cuối cùng là ca. 12 ngày.

Thời gian bán hủy rõ ràng của vismodegib ở trạng thái ổn định được ước tính là 4 ngày với liều hàng ngày liên tục. Sau khi dùng liên tục hàng ngày, có sự tích lũy gấp 3 lần nồng độ tổng huyết tương của vismodegib.

Vismodegib ức chế UGT2B7 trong ống nghiệm và có thể không loại trừ rằng sự ức chế có thể diễn ra in vivo trong ruột.

Quần thể đặc biệt

Người cao tuổi

Có dữ liệu hạn chế ở người lớn tuổi. Trong các thử nghiệm lâm sàng với aBCC, khoảng 40% bệnh nhân ở độ tuổi lão khoa (≥ 65 tuổi). Các phân tích dược động học dân số cho thấy tuổi tác không có tác động đáng kể về mặt lâm sàng đối với nồng độ vismodegib ở trạng thái ổn định.

Khác biệt theo giới tính

Dựa trên phân tích dược động học dân số của dữ liệu kết hợp từ 121 nam và 104 nữ, giới tính dường như không ảnh hưởng đến dược động học của vismodegib.

Khác biệt chủng tộc

Có dữ liệu hạn chế ở những bệnh nhân không phải người da trắng. Vì số đối tượng không phải là người da trắng chỉ chiếm <3% tổng dân số (6 người da đen, 219 người da trắng), nên chủng tộc không được đánh giá là đồng biến trong phân tích dược động học dân số.

Suy thận

Bài tiết qua thận của vismodegib dùng đường uống thấp. Do đó, suy thận nhẹ và trung bình dường như không có tác dụng đáng kể về mặt lâm sàng đối với dược động học của vismodegib. Dựa trên phân tích PK dân số ở bệnh nhân bị CrCl nhẹ (chỉ số BSA 50 đến 80 mL / phút, n = 58) và trung bình (CrCl chỉ số BSA 30 đến 50 ml / phút, n = 16) suy thận, nhẹ và trung bình chức năng thận suy giảm không có tác dụng đáng kể về mặt lâm sàng đối với dược động học của vismodegib (xem phần 4.2). Dữ liệu rất hạn chế có sẵn ở những bệnh nhân bị suy thận nặng.

Suy gan

Các con đường thải trừ chính của vismodegib liên quan đến chuyển hóa ở gan và bài tiết mật / ruột. Trong một nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân suy gan (mức độ suy yếu dựa trên nồng độ AST và tổng lượng bilirubin của đối tượng) sau nhiều liều vismodegib, cho thấy ở những bệnh nhân bị nhẹ (tiêu chí NCI-ODWG, n = 8), vừa (NCI -ODWG tiêu chí, n = 6) và nghiêm trọng (tiêu chí NCI-ODWG, n = 3) suy gan, hồ sơ dược động học của vismodegib có thể so sánh với các đối tượng có chức năng gan bình thường (n = 9) (xem phần 4.2).

Dân số nhi

Không đủ dữ liệu dược động học ở bệnh nhân nhi.

Chỉ định và chống chỉ định thuốc Erivedge

Thuốc Erivedge là thuốc điều trị ung thư chỉ định cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào đáy và chống chỉ định cho phụ nữ mang thai, cho con bú.

Chỉ định thuốc Erivedge

Erivedge được chỉ định để điều trị bệnh nhân trưởng thành với:

• Ung thư biểu mô tế bào đáy di căn có triệu chứng

• Ung thư biểu mô tế bào đáy tiên tiến tại vị trí không phù hợp để phẫu thuật hoặc xạ trị

Chống chỉ định thuốc Erivedge

• Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong phần .

• Phụ nữ đang mang thai hoặc cho con bú .

• Phụ nữ có khả năng sinh con không tuân thủ Chương trình phòng ngừa thai nghén.

• Dùng đồng thời St John’s wort ( Hypericum perforatum)

Liều và cách dùng thuốc Erivedge

Erivedge chỉ nên được quy định bởi hoặc dưới sự giám sát của bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm trong việc quản lý chỉ định đã được phê duyệt.

Liều khuyến cáo là một viên 150 mg uống mỗi ngày một lần.

Bỏ lỡ liều

Nếu một liều bị bỏ lỡ, bệnh nhân nên được hướng dẫn không dùng liều đã quên mà tiếp tục với liều theo lịch tiếp theo.

Thời gian điều trị

Trong các thử nghiệm lâm sàng, điều trị bằng Erivedge được tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc cho đến khi độc tính không được chấp nhận. Việc gián đoạn điều trị lên đến 4 tuần được cho phép dựa trên khả năng dung nạp của từng cá nhân.

Lợi ích của việc tiếp tục điều trị nên được đánh giá thường xuyên, với thời gian điều trị tối ưu khác nhau cho từng bệnh nhân.

Sử dụng thuốc Erivedge cho đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi (xem phần 5.2). Trong tổng số 138 bệnh nhân trong 4 thử nghiệm lâm sàng về Erivedge trong ung thư biểu mô tế bào đáy tiến triển, khoảng 40% bệnh nhân ≥ 65 tuổi và không có sự khác biệt chung về an toàn và hiệu quả được quan sát giữa những bệnh nhân này và bệnh nhân trẻ tuổi.

Suy thận

Suy thận nhẹ và trung bình dự kiến ​​sẽ không ảnh hưởng đến việc loại bỏ vismodegib và không cần điều chỉnh liều. Dữ liệu rất hạn chế có sẵn ở những bệnh nhân suy thận nặng. Bệnh nhân suy thận nặng nên được theo dõi cẩn thận các phản ứng bất lợi.

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ, trung bình hoặc nặng được xác định dựa trên Nhóm làm việc về Rối loạn chức năng của Viện Ung thư Quốc gia (NCI-ODWG) – tiêu chí cho suy gan:

• Nhẹ: tổng lượng bilirubin (TB) giới hạn trên của bình thường (ULN), aspartate aminotransferase (AST)> ULN hoặc ULN <TB≤1.5xULN, AST bất kỳ

• Vừa phải: 1,5 x ULN <TB <3 x ULN, AST bất kỳ

• Nghiêm trọng: 3 x ULN <TB <10 x ULN, AST bất kỳ

(xem phần 5.2)

Dân số nhi

Sự an toàn và hiệu quả của Erivedge ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được thiết lập.

Do những lo ngại về an toàn (xem phần 4.4 và 5.3), sản phẩm thuốc này không nên được sử dụng ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.

Phương pháp điều trị

Erivedge là để sử dụng bằng miệng. Các viên nang phải được nuốt cả viên với nước, có hoặc không có thức ăn (xem phần 5.2). Các viên nang không được mở, để tránh tiếp xúc ngoài ý muốn với bệnh nhân và các nhà cung cấp chăm sóc sức khỏe.

Chú ý đề phòng và thận trọng khi dùng thuốc Erivedge

Khi sử dụng thuốc Erivedge cho bệnh nhân ung thư cần phải thận trọng vì thuốc có thể gây nhiều tác dụng bất lợi.

Tương tác thuốc Erivedge

Hãy cho bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn nếu bạn đang dùng, gần đây đã uống hoặc có thể dùng bất kỳ loại thuốc nào khác. Điều này cũng bao gồm thuốc không kê đơn, vitamin và thuốc thảo dược.

Một số loại thuốc có thể ảnh hưởng đến cách Erivedge hoạt động, hoặc làm cho nhiều khả năng bạn sẽ có tác dụng phụ. Erivedge cũng có thể ảnh hưởng đến cách một số loại thuốc khác hoạt động.

Cụ thể, hãy cho bác sĩ của bạn nếu bạn dùng bất kỳ loại thuốc nào sau đây:

• rifampicin – được sử dụng cho nhiễm khuẩn,
• carbamazepine, phenytoin – dùng cho bệnh động kinh,
• ezetimibe và statin, chẳng hạn như atorvastatin, fluvastatin, Pravastatin, rosuvastatin, simvastatin – được sử dụng cho cholesterol cao,
• bosentan, glibenclamide, repaglinide, valsartan,
• topotecan – được sử dụng cho một số loại ung thư,
• sulfasalazine – được sử dụng cho một số rối loạn viêm, và đặc biệt,
• John’s wort ( Hypericum perforatum ) – một loại thuốc thảo dược được sử dụng cho bệnh trầm cảm, vì bạn không được sử dụng nó cùng lúc với Erivedge.

Tác dụng không mong muốn của thuốc Erivedge

Các tác dụng phụ khác được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng và tần suất.

Rất phổ biến (có thể ảnh hưởng đến hơn 1 trên 10 người):

• mất thời gian hàng tháng ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ,
• chán ăn và giảm cân,
• cảm thấy mệt,
• co thắt cơ bắp,
• bệnh tiêu chảy,
• rụng tóc (rụng tóc),
• phát ban
• một sự thay đổi trong cách thức mọi thứ hoặc mất hoàn toàn vị giác,
• táo bón,
• nôn hoặc cảm thấy muốn nôn (buồn nôn),
• đau dạ dày hoặc khó tiêu,
• đau khớp,
• đau (nói chung) hoặc đau ở tay, chân của bạn,
• ngứa ngáy.

Thường gặp (có thể ảnh hưởng đến 1 trên 10 người):

• đau ở ngực, lưng hoặc bên,
• thiếu năng lượng hoặc yếu (suy nhược),
• mất nước từ cơ thể (mất nước),
• cơ, gân, dây chằng, đau xương,
• đau bụng,
• mất vị giác
• mọc tóc bất thường,
• lông mi rơi ra (madarosis)
• thay đổi trong xét nghiệm máu, bao gồm tăng giá trị trong xét nghiệm gan hoặc tăng giá trị trong creatine phosphokinase (một loại protein chủ yếu từ cơ bắp).

Tần suất không biết

• Xương ngừng phát triển (epiphyses hợp nhất sớm)
• Dậy thì sớm (dậy thì sớm)
• Chấn thương gan

Phản ứng da nghiêm trọng:

• Các đốm màu đỏ giống như mục tiêu hoặc các mảng tròn thường có mụn nước trung tâm trên thân, bong tróc da, loét miệng, cổ họng, mũi, bộ phận sinh dục và mắt. Các phản ứng trên da thường xảy ra trước sốt và các triệu chứng giống cúm (hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì độc hại).
• Phát ban lan rộng, sốt và nổi hạch bạch huyết (hội chứng DRESS hoặc hội chứng quá mẫn thuốc).
• Nổi mẩn đỏ, có vảy lan rộng với những vết sưng dưới da và mụn nước kèm theo sốt khi bắt đầu điều trị (pustulosis exanthematous pustulosis cấp tính).

Quá liều thuốc Erivedge

Bảo quản

Không lưu trữ trên 30 ° C.

Đóng chặt chai để bảo vệ khỏi độ ẩm.