FLAGYL – Thuốc kháng sinh Metronidazole của Pháp

Flagyl là thuốc kháng sinh chứa Metronidazol có tính kháng khuẩn và kháng vi sinh đơn bào. Thuốc thường được chỉ định đơn độc hoặc kết hợp cùng các kháng sinh khác để điều trị nhiễm khuẩn kỵ khí, nhiễm amip, viêm âm đạo, viêm nướu…

Ngoài ra, thuốc Flagyl còn hiệu quả trong điều trị bệnh giun Guinea, nhiễm Giardia, nhiễm Trichomonas và nhiễm amip. Thuốc còn là lựa chọn đầu tay trong điều trị viêm đại tràng giả mạc thể nhẹ tới vừa gây ra do Clostridium difficile nếu không có vancomycin hoặc fidaxomicin. Flagyl có dạng thuốc uống, kem bôi và thuốc tiêm tĩnh mạch.

Thuốc Flagyl – thông tin cơ bản

Dạng bào chế và đăng ký của thuốc Flagyl

Thuốc Flagyl được vào chế dạng Viên nén bao phim, mỗi vỉ chứa 10 viên nén, mỗi hộp chứa 1 vỉ.

Thuốc Flagyl là thuốc kháng sinh kê đơn, cần sử dụng theo đơn của bác sỹ.

Thành phần của thuốc Flagyl

Mỗi viên nén Flagyl có chứa 250 mg metronidazol và các tá dược khác vừa đủ.

Chỉ định

Metronidazol được chỉ định trong các trường hợp:

Nhiễm Trichomonas có triệu chứng

Metronidazol được chỉ định cho điều trị nhiễm T. vaginalis ở nam và nữ giới nếu đã có kết quả xét nghiệm phù hợp xác nhận (lấy mẫu dịch và nuôi cấy)

Nhiễm Trichomonas không triệu chứng

Metronidazol được chỉ đinh cho điều trị nhiễm T. vaginalis không triệu chứng ở nữ giới khi nghi ngờ vi khuẩn này gây viêm nội mạc tử cung, viêm tử cung hoặc sướt cổ tử cung.

Nhiễm Trichomonas không triệu chứng ở bạn tình

• Nhiễm T. vaginalis là một bệnh lây qua đường tình dục. Vì vậy, bạn tình không có triệu chứng cũng cần được chữa trị đồng thời nếu phát hiện có nhiễm Trichomonas để tránh tái nhiễm.
• Cần bàn bạc để quyết định xem có điều trị cho bạn tình nam có kết quả cấy khuẩn âm tính hoặc chưa thực hiện xét nghiệm.
• Trong quá trình bàn bạc, cần cân nhắc là nữ giới có thể tái nhiễm nếu bạn tình của họ không được điều trị. Hơn nữa, cũng rất khó phân lập được vi khuẩn từ bạn tình nam lành tính mang bệnh, kết quả cấy khuẩn âm tính không hoàn toàn đáng tin cậy trong khi đưa ra quyết định trên.

Nhiễm amip

• Metronidazol được chỉ định cho điều trị nhiễm amip ruột cấp tính và áp-xe gan do amip.
• Trong trường hợp điều trị áp-xe, vẫn cần kết hợp rút dịch áp-xe với việc điều trị bằng metronidazol.

Nhiễm Giardia intestinalis

– Metronidazol được chỉ định cho điều trị bệnh do Giardia intestinalis:

Nhiễm khuẩn kỵ khí

• Metronidazol được chỉ định cho điều trị nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi vi khuẩn kỵ khí nhạy cảm. Ngoài ra, cần kết hợp phẫu thuật nếu cần thiết. Trong trường hợp nhiễm khuẩn phức tạp, cần phối hợp thêm các kháng sinh có tác dụng kên vi khuẩn hiếu khí cùng với metronidazol.
• Metronidazol được chỉ định để dự phòng các nhiễm khuẩn sau phẫu thuật gây ra bới vi khuẩn kỵ khí nhạy cảm.

Nhiễm khuẩn ổ bụng

Bao gồm viêm phú mạc, áp-xe ổ bụng và áp-xe gan, gây ra bởi các chủng Bacteroides bao gồm nhóm B. fragilis (B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus)), các chủng Clostridium, các chủng Eubacterium, các chủng Peptococcus, và các chủng Peptostreptococcus.

Nhiễm khuẩn da

Do các chủng Bacteroides bao gồm nhóm B. fragilis, các chủng Clostridium, các chủng Eubacterium, các chủng Peptostreptococcus, và các chủng Fusobacterium.

Nhiễm khuẩn âm đạo

Bao gồm viêm nội mạc tử cung, viêm cơ nội mạc tử cung, áp-xe vòi-buồng trứng, và nhiễm khuẩn âm đạo sau phẫu thuật, gây ra bởi các chủng Bacteroides bao gồm nhóm B. fragilis, các chủng Eubacterium, các chủng Peptococcus, các chủng Peptostreptococcus, các chủng Gardnerella và các chủng Fusobacterium.

Nhiễm khuẩn huyết

Do các chủng Bacteroides bao gồm nhóm B. fragilis và các chủng Clostridium.

Nhiễm khuẩn xương và khớp (điều trị bổ sung)

Do các chủng Bacteroides bao gồm nhóm B. fragilis.

Nhiễm khuẩn thần kinh trung ương

Bao gồm viêm màng não và áp-xe não, gây ra bởi các chủng Bacteroides bao gồm nhóm B. fragilis.

Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới

Bao gồm viêm phổi, viêm mủ màng phổi và áp-xe phổi, gây ra bởi các chủng Bacteroides bao gồm nhóm B. fragilis.

Viêm nội tâm mạc

Do các chủng Bacteroides bao gồm nhóm B. fragilis.

Nhiễm khuẩn Nha khoa (răng nướu)

• Bao gồm nhiễm khuẩn nướu cấp tính, nhiễm khuẩn chân răng cấp tính, gây ra do Prevotella intermedia, các chủng Fusobacterium và xoắn khuẩn như Treponema spp.
• Để giảm mức độ kháng thuốc của vi khuẩn và duy trì hiệu quả của metronidazol và các thuốc kháng sinh khác, chỉ được sử dụng thuốc để điều trị hoặc ngăn ngừa nhiễm khuẩn mà có căn cứ chắc chắn khẳng định hoặc rất nghi ngờ gây ra bởi các chủng vi khuẩn nhạy cảm. Khi có kết quả vi sinh, cần cân nhắc thay đổi hoặc lựa chọn lại liệu pháp kháng sinh. Trong trường hợp không có kết quả kháng sinh đồ, nên sử dụng tình hình nhạy cảm và kháng thuốc theo dịch tễ tại đơn vị và khu vực để đưa ra phác đồ kinh nghiệm phù hợp.

Chống chỉ định

Metronidazol được chống chỉ định cho các trường hợp:

• Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với metronidazol hoặc các dẫn xuất nitroimidazol khác.
• Bệnh nhân nhiễm trùng roi Trichimonas đang mang thái 3 tháng đầu.
• Bệnh nhân (có uống rượu) đang sử dụng disulfiram trong vòng 2 tuần do có thể dẫn tới loạn thần
• Bệnh nhân uống rượu hoặc dùng các sản phẩm chứa propylen glycol trong vòng 3 ngày.

Liều dùng và cách dùng

Cách dùng:

• Nên uống thuốc nguyên vẹn với nước, không nên nhai nát viên do có vị khó chịu.
• Nên uống thuốc trong hoặc sau bữa ăn.
• Dùng thuốc trước thời điểm phẫu thuật vùng bụng hoặc âm đạo để dự phòng nhiễm khuẩn kỵ khí.

Liều dùng

Điều trị nhiễm Trichomonas ở nữ giới

• Liệu trình 1 ngày: dùng 2 g metronidazol chia thành 1-2 liều, uống trong vòng một ngày.
• Liệu trình 7 ngày: dùng 250 mg x 3 lần/ngày x 7 ngày liên tiếp
• Cần cá thể hóa chế độ liều. Cân nhắc liệu trình 1 ngày vì dễ đảm bảo tuân thủ điều trị hơn so với liệu trình 7 ngày. Tuy nhiên, liệu trình 7 ngày có thể làm giảm nguy cơ tái nhiễm tốt hơn.
• Nếu bệnh nhân đang mang thai 3 tháng đầu thì không nên sử dụng. Nếu tất các các biện pháp điệu trị thay thế khác đều không hiệu quả, cần tránh sử dụng liệu trình 1 ngày do nồng độ thuốc cao có thể dễ đi vào tuần hoàn của thai.
• Nếu cần điều trị nhắc lại, cần có khoảng nghỉ từ 4 đến 6 tuần và phải có bằng chứng tái nhiễm trichomonas (bằng xét nghiệm phù hợp). Ngoài ra, cần xác định số lượng bạch cầu trước và sau khi điều trị nhắc lại.

Điều trị nhiễm Trichomonas ở nam giới

Cần cá thể hóa chế độ liều như ở nữ giới.

Điều trị nhiễm amip ở người lớn

Nhiễm amip ruột cấp tính: 750 mg x 3 lần/ngày x 5-10 ngày.

Áp-xe gan do amip: 500 mg hoặc 750 mg x 3 lần/ngày x 5-10 ngày.

Điều trị nhiễm amip ở trẻ em

35-50 mg/kg/24 giờ, chia thành 3 liều, dùng trong 10 ngày.

Điều trị nhiễm khuẩn kỵ khí ở người lớn

• Cần bắt đầu bằng một liều tiêm tĩnh mạch Metronidazol.
• Uống 7.5 mg/kg mỗi 6 giờ (khoảng 500 mg với bệnh nhân nặng 70 kg).
• Tối đa 4 g trong vòng 24 giờ.
• Thường điều trị trong 7-10 ngày, tuy nhiên với các nhiễm khuẩn xương, khớp, đường hô hấp dưới và nội tâm mạc thì cần thời gian điều trị dài hơn, tùy theo đáp ứng.

Hiệu chỉnh liều

Bệnh nhân suy gan nặng:

Với bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C), cần giảm nửa liều.

Bệnh nhân đang thực hiện thẩm phân máu:

Nếu bắt buộc sử dụng đồng thời, cần cân nhắc sử dụng thêm một liều metronidazol bổ sung sau khi thẩm phân máu, tùy theo lâm sàng của bệnh nhân.

Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng Flagyl

Phần cảnh báo trên vỏ hộp thuốc Flagyl có ghi “Metronidazol đã được ghi nhận có gây ung thư trên chuột thí nghiệm. Vì vậy, cần tránh sử dụng thuốc này nếu không cần thiết và chỉ dùng cho các chỉ định đã được công nhận.”

Các phản ứng dị ứng trên da

Đã ghi nhận các trường hợp xuất hiện hội chứng Steven-Johnson (SJS), tiêu thượng bì nhiễm độc (TEN) và hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP) khi sử dụng metronidazol. Nếu các triệu chứng này xuất hiện cần dừng sử dụng thuốc ngay lập tức.

Các tác động lên thần kinh trung ương và thần kinh ngoại vi

Bệnh não và bệnh thần kinh ngoại vi

• Đã ghi nhận các ca bệnh não và bệnh thần kinh ngoại vi (bao gồm cả bệnh thần kinh thị giác) khi dùng metronidazol.
• Các ca bệnh não thường có liên hệ với độc tính lên tiểu não, đặc trưng bởi rối loạn vận động, chóng mặt và rối loạn vận ngôn. Cũng phát hiện các vết sưng ở thần kinh trung ương trong kết quả chụp MRI. Các triệu chứng thần kinh trung ương này thường hết trong vòng vài ngày tới vài tuần sau khi dừng thuốc.
• Các bệnh thần kinh ngoại vi chủ yếu và các bệnh về cơ quan thụ cảm và đặc trưng bởi sự tê dại, mất cảm giác hoặc dị cảm ở các đầu chi.
• Ngoài ra, cũng ghi nhận các trường hợp co giật, động kinh.
• Cần sử dụng metronidazol cẩn trọng ở các bệnh nhân có bệnh não hoặc bệnh thần kinh ngoại vi cấp hoặc mạn tính.

Viêm màng não không nhiễm trùng:

• Đã ghi nhận các ca viêm màng não không nhiễm trùng khi dùng metronidazol.
• Các triệu chứng thường xuất hiện trong vòng 1 giờ kể từ khi dùng thuốc và sẽ hết khi dừng sử dụng thuốc.
• Nếu có xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng bất thường về thần kinh, cần lập tức đánh giá nguy cơ lợi ích và cân nhắc dừng điều trị.

Nguy cơ độc gan và tử vong ở bệnh nhân có hội chứng Cockayne

• Đã có ghi nhận độc tính trên gan/suy gan cấp và tử vong ở một số ca xuất hiện nhanh sau khi sử dụng metronidazol trên các bệnh nhân có hội chứng Cockayne.
  Với các đối tượng này, chỉ sử dụng thuốc khi cân nhắc kĩ lợi ích nguy cơ và không có lựa chọn thay thế metronidazol khác.
• Cần kiểm tra chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị với thuốc, trong 2-3 từ khi điều trị và sau khi kết thúc điều trị.
• Cần khuyến cáo bệnh nhân có hội chứng Cockayne dừng sử dụng metronidazol nếu họ có triệu chứng tổn thương gan như đau bụng, buồn nôn, phân đổi màu hoặc vàng da.

Bệnh nhân suy gan

Bệnh nhân suy gan bị chậm chuyển hóa metronidazol và dẫn tới tích lũy thuốc trong máu. Với bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C), cần giảm liều metronidazol tương ứng. Với bệnh nhân suy gan vừa và nhẹ thì không cần hiệu chỉnh liều nhưng cần theo dõi chặt chẽ các tác dụng ngoại ý do thuốc.

Bệnh nhân suy thận

• Bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối sẽ giảm thải trừ thuốc và các sản phẩm chuyển hóa qua thận, dẫn tới nguy cơ tích lũy các sản phẩm chuyển hóa này.
• Cần theo dõi chặt chẽ các tác dụng ngoại ý của thuốc.
• Ngoài ra, với các bệnh nhân cần thẩm phân máu, metronidazol sẽ bị loại bỏ bớt ra khỏi máu nên cần dùng liều bổ sung ngay sau khi thực hiện thẩm phân máu. Tuy nhiên, với bệnh nhân thẩm phân phúc mạc thì không cần điều chỉnh gì về liều dùng.

Biến màu nước tiểu

Cần thông báo cho bệnh nhân là metronidazol có thể gây sẫm màu nước tiểu.

Bội nhiễm nấm

Trong đợt điều trị bằng metronidazol, các trường hợp nhiễm nấm Candida có thể biểu hiện triệu chứng rầm rộ hơn và cần phải sử dụng thêm các thuốc điều trị nấm.

Bệnh nhân có rối loạn máu và thể dịch

• Metronidazol cần được sử dụng thận trọng trên các bệnh nhân có tiền sử rối loạn máu và thể dịch. Đã ghi nhận trường hợp giảm bạch cầu khi sử dụng, tuy nhiên không ghi nhận được các bất thường kéo dài về huyết học trong các thử nghiệm lâm sàng.
• Khuyến cáo theo dõi số lượng bạch cầu trước và sau khi bắt đầu điều trị, nhất là trong các đợt điều trị kéo dài.

Tương tác với rượu

Bệnh nhân cần ngừng hoặc tránh sử dụng thức uống có cồn hoặc các sản phẩm có chứa propylen glycol trong quá trình điều trị bằng metronidazol và 3 ngày sau khi dừng điều trị vì có nguy cơ hình thành phản ứng kiểu disulfiram (hiệu ứng antabuse) với các triệu chứng đau bụng, buồn nôn, nôn, đau đầu và đỏ mặt.

Lưu ý trong điều trị nhiễm khuẩn và nhiễm trùng:

Bệnh nhân cần được thông tin rằng chỉ nên sử dụng metronidazol để điều trị nhiễm khuẩn và nhiễm trùng. Metronidazol không có tác dụng điều trị các bệnh gây ra do virus. Ngoài ra, khi các triệu chứng cải thiện, bệnh nhân không được tự ý dừng thuốc mà phải tiếp tục điều trị đủ liệu trình.

Việc không điều trị theo liệu trình có thể dẫn tới:

• Giảm hiệu quả điều trị.
• Làm tăng nguy cơ vi khuẩn và vi sinh kháng thuốc.

Nguy cơ vi khuẩn và vi sinh kháng thuốc

Việc kê đơn metronidazol mà không có bằng chứng xác định căn nguyên gây nhiễm trùng hoặc sử dụng trong dự phòng theo kinh nghiệm thường không đem lại lợi ích cho bệnh nhân và làm tăng nguy cơ xuất hiện kháng thuốc của vi khuẩn và vi sinh vật.

Nguy cơ gây ung thư

• Đã ghi nhận metronidazol gây ra các khối u ở gan, phổi, tuyến vú và mô bạch huyết trên chuột trong một số nghiên cứu.
• Metronidazol cho thấy có hoạt tính gây ung thư trong các thử nghiệm in vitro. Các nghiên cứu in vivo trên động vật lại không ghi nhận được nguy cơ gây tổn thương di truyền.

Tác động tới khả năng sinh sản

Metronidazol không cho thấy ảnh hưởng bất lợi lên khả năng sinh sản và chức năng tinh hoàn ở chuột đực với liều cao nhất là 400 mg/kg/ngày (bằng với liều tối đa chỉ định trên lâm sàng ở người, tính theo diện tích bề mặt cơ thể) trong 28 ngày. Tuy nhiên, chuột dùng liều tương tự trong vòng 6 tuần hoặc hơn lại trở nên vô sinh và có thoái hóa biểu mô sinh tinh trong tinh hoàn, đồng thời giảm số lượng tinh tử và tinh trùng. Hầu hết chuột lại phục hồi khả năng sinh sản sau 8 tuần dừng thuốc.

Phụ nữ có thai

• Không có đầy đủ nghiên cứu về khả năng gây quái thai ở phụ nữ của metronidazol. Một nghiên cứu cho thấy tăng nguy cơ bị hở môi ở trẻ có phơi nhiễm với thuốc khi còn trong bào thai, tuy nhiên vẫn chưa có mối liên hệ chắc chắn.
• Metronidazol có đi qua hàng rào nhau thai, nhưng chưa biết rõ tác động của nó tới sự phát triển bào thai. Các nghiên cứu trên động vật với liều tương đương liều khuyến cáo trên người không cho thấy bằng chứng về tổng thương thai nhi gây ra do metronidazol.
• Có thể sử dụng cho người mẹ nếu thực sự cần thiết

Phụ nữ cho còn bú:

• Metronidazol có thể tiết vào sữa mẹ với nồng độ tương đương nồng độ thuốc trong huyết thanh của mẹ, và có thể đạt tới gần ngưỡng điều trị cho trẻ em.
• Vì thuốc có ghi nhận nguy cơ hành thành khối u trong các nghiên cứu trên chuột, cần cân nhắc dừng cho con bú hoặc dừng sử dụng thuốc, dựa trên cân nhắc lợi ích của thuốc cho người mẹ. Ngoài ra, người mẹ có thể vắt và loại bỏ sữa trong thời gian dùng thuốc, 24 giờ sau dùng thuốc và cho con uống sữa vắt sẵn hoặc sữa bột.

Sử dụng cho người cao tuổi

• Cần theo dõi chặt chẽ các tác dụng ngoại ý do thuốc.
• Bệnh nhân cao tuổi có thể có suy giảm chức năng gan và có thể cần giảm liều metronidazol.

Sử dụng cho trẻ em

Chưa có đầy đủ thông tin về tính an toàn và hiệu quả trên bệnh nhi, ngoại trừ cho chỉ định điều trị nhiễm amip.

Tương tác thuốc

Disulfiram

• Đã có ghi nhận bệnh nhân uống rượu có dùng đồng thời metronidazol và disulfiram có phản ứng loạn thần và rối loạn tâm thần.
• Cần tránh dùng metronidazol cho bệnh nhân đã dùng disulfiram trong vòng 2 tuần trước đó.

Các thức uống có cồn

Các thức uống có cồn hay sản phẩm chứa propylen glycol sử dụng đồng thời hoặc trong vòng 3 ngày sau khi bắt đầu dùng metronidazol có thể gây nên phản ứng kiểu disulfiram hay hiệu ứng antabuse (đau bụng, buồn nôn, nôn, đau đầu, đỏ mặt).

Warfarin và các thuốc chống đông đường uống:

• Metronidazol được ghi nhận làm tăng tác dụng chống đông của warfarin và các dẫn chất coumarin, dẫn tới kéo dài thời gian prothrombin.
• Cần theo dõi prothrombin và INR của bệnh nhân có sử dụng đồng thời metronidazol và các thuốc này. Có thể cân nhắc giảm liều các thuốc chống đông

Lithium

• Ở bệnh nhân điều trị ổn định bằng lithium liều cao, việc sử dụng metronidazol có thể làm tăng nồng độ lithium trong máu, và đối với một vài ca thì dẫn tới ngộ độc lithium.
• Cần theo dõi nồng độ creatinin và lithium trong máu vài ngày trước khi bắt đầu điều trị bằng metronidazol để phát hiện nguy cơ ngộ độc lithium.

Busulfan

• Sử dụng metronidazol có thể làm tăng nồng độ busulfan trong máu và tăng nguy cơ ngộ độc busulfan.
• Không nên sử dụng đồng thời hai thuốc này trừ khi lợi ích vượt trội nguy cơ.
• Nếu bắt buộc phải sử dụng busulfan và không có thuốc thay thế metronidazol, cần theo dõi chặt chẽ nồng độ busulfan tring máu và hiệu chỉnh liều busulfan phù hợp.

5-fluorouracil

Metronidazol làm giảm thanh thải 5-fluorouracil nên có thể làm tăng độc tính của thuốc này.

Cliclosporin

• Metronidazol gây ra nguy cơ tăng nồng độ ciclosporin trong máu.
• Cần theo dõi nồng độ ciclosporin và creatinin trong máu ở các bệnh nhân này nếu bắt buộc phải sử dụng đồng thời.

Thuốc ức chế CYP450:

Các thuốc này có thể kéo dài thời gian bán thải và giảm độ thanh thải của metronidazol. VD: cimetidin.

Thuốc cảm ứng CYP450:

Các thuốc này có thể làm tăng thải trừ metronidazol (thời gian bán thải chỉ còn 3 giờ), làm giảm nồng độ thuốc trong máu. VD: phenytoin hoặc phenobarbital

Ảnh hưởng tới kết quả xét nghiệm

Metronidazol có thể làm ảnh hưởng tới một số xét nghiệm hóa sinh như AST, ALT, LDH, triglycerid và glucose hexokinase.

Tác dụng ngoài ý

• Tần suất của các tác dụng ngoài ý được phân loại thành: Rất thường gặp (ADR>1/10), Thường gặp (1/10<ADR<1/100), Ít gặp
• (1/100<ADR<1/1000), Hiếm gặp (1/1000<ADR<1/10000), Rất hiếm gặp (ADR<1/10000), Không rõ (không ước tính được từ dữ liệu hiện có).

Hệ máu và bạch huyết

• Rất hiếm gặp: mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, giảm ba dòng tế bào máu.
• Không rõ: bệnh giảm bạch cầu.

Hệ miễn dịch:

• Hiếm gặp: sốc phản vệ.
• Không rõ: phù mạch, nổi mẩn, sốt.

Chuyển hóa:

Không rõ: chán ăn.

Tâm thần:

• Rất hiếm gặp: rối loạn tâm thần, bao gồm lú lẫn và hoang tưởng.
• Không rõ: trầm cảm.

Hệ thần kinh

• Rất hiếm gặp: bệnh não (lú lẫn, sốt, đau đầu, ảo giác, tê liệt, nhạy cảm ánh sáng, rối loạn thị giác và vận động, cứng cổ), hội chứng tiểu não bán cấp tính (rối loạn vận động, rối loạn vận ngôn, rối loạn dáng đi, rung giật nhãn cầu và rung tay), buồn ngủ, chóng mặt, co giật, đau đầu. Thường hết khi dừng thuốc.
• Không rõ: trong những trường hợp điều trị tích cực hoặc điều trị kéo dài, xuất hiện các ca bệnh thần kinh ngoại vi hoặc co giật kiểu động kinh thoáng qua. Có ghi nhận viêm màng não không nhiễm khuẩn. Thường hết khi dừng thuốc hoặc giảm liều.

Mắt

• Rất hiếm gặp: rối loạn thị giác như chứng song thị, cận thị (thường thoáng qua).
• Không rõ: viêm thần kinh thị giác.

Tai

Không rõ: giảm thính giác, ù tai.

Hệ tiêu hóa

Không rõ: rối loạn vị giác, viêm niêm mạc miệng, buồn nôn, nôn, rối loạn tiêu hóa như đau thượng vị, tiêu chảy, táo bón, có vị kim loại trong miệng, viêm miệng, viêm lưỡi (thường do bội nhiễm nấm Candida).

Gan-mật

– Rất hiếm gặp: tăng men gan, tắc mật, viêm gan, tổn thương tế bào gan, vàng da, viêm tụy, suy gan. Thường hết khi dừng thuốc.

Da-niêm mạc

• Rất hiếm gặp: ngứa da, nổi mẩn, hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính, đỏ da.
• Không rõ: hồng ban đa dạng, hội chứng Steven-Johnson, tiêu thượng bì nhiễm độc, ban đỏ nhiễm sắc cố định.

Hệ cơ-xương-khớp

Rất hiếm gặp: bệnh cơ, bệnh khớp.

Thận tiết niệu:

• Rất hiếm gặp: làm sẫm nước tiểu (do các sản phẩm chuyển hóa).
• Không rõ: đa niệu, rối loạn tiết nước tiểu, không kìm tiểu được, viêm bàng quang.

Khác:

• Bội nhiễm nấm Candida ở miệng, âm đạo gây đau khi giao hợp và giảm ham muốn.
• Viêm trực tràng, viêm khớp.
• Người mắc bệnh Crohn được ghi nhận có nguy cơ mắc ung thư đường tiêu hóa cao hơn bình thường. Trong y văn đã ghi nhận các trường hợp mắc ung thư trực tràng và ung thư vú ở những người mắc bệnh Crohn có điều trị dài ngày bằng metronidazol. Tuy nhiên quan hệ nhân quả chắc chắn chưa được thiết lập.

Quá liều thuốc Flagyl

Đã ghi nhận những trường hợp sử dụng tới 15 g metronidazol – flagyl do nhầm lẫn hoặc với mục đích tự tử.

Triệu chứng

Các triệu chứng thường gặp là nôn mửa, rối loạn vận động, mất phương hướng.

Xử trí

Hiện không có thuốc điều trị đặc hiệu nào cho trường hợp quá liều metronidazol, vì vậy chủ yếu cần tập trung điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân.

Dược lực học và cơ chế tác dụng của thuốc Flagyl

Dược lực học của Flagyl và cơ chế tác dụng trên vi khuẩn của kháng sinh Flagyl đã được nghiên cứu và chứng minh trên thực nghiệm lẫn lý thuyết.

Dược lực học

Metronidazol có hoạt tính kháng khuẩn và kháng sinh vật đơn bào và có hiệu quả với Trichomonas vaginalis và các sinh vật đơn bào khác như Entamoeba histolytica và Giardia lambia và các chủng vi khuẩn kỵ khí.

Cơ chế tác dụng của Flagyl

Metronidazol, là một nitroimidazol, có tác dụng kháng khuẩn với hầu hết các vi khuẩn kỵ khí bắt buộc. Sau khi metronidazol được khuêch tán thụ động và hoạt hóa ở bào tương của các chủng vi khuẩn kỵ khí nhạy cảm, nó được khử hóa bởi các protein vận chuyển electron nội bào như ferredoxin, chuyển một electron tới nhóm nitro của metronidazol, và tạo thành một gốc nitroso. Vì thuốc bị biến đổi cấu trúc nên có một gradient nồng độ được thiết lập và thúc đẩy quá trình khuếch tán thuốc vào tế bào vi khuẩn. Dạng khử của metronidazol và các gốc tự do tạo thành có khả năng tương tác với ADN, dẫn tới ức chế tổng hợp ADN và gây thoái hóa ADN và cuối cùng gây chết vi khuẩn. Cơ chế chính xác của bước này chưa được làm rõ.

Cơ chế kháng thuốc Flagyl

Metronidazol có thể bị kháng bởi nhiều cơ chế, bao gồm:

• Giảm thấm/hấp thu thuốc.
• Giảm hiệu suất khử hóa.
• Tăng biểu hiện bơm tống thuốc.
• Gây bất hoạt thuốc.
• Tăng sửa chữa hư tổn ADN.

Trên lâm sàng, metronidazol hầu như không có hoạt tính đối với các chủng vi khuẩn kỵ khí tùy tiện hoặc vi khuẩn hiếu khí bắt buộc.

Các chủng đề kháng Flagyl

• Propionibacterium.
• Actinomyces.
• Mobilincus.

Hoạt tính kháng vi sinh vật của Flagyl

Kháng sinh Metronidazole trong thuốc Flagyl có hoạt tính kháng vi sinh vật tương đối rộng. Thuốc có khả năng tiêu diệt vi khuẩn gram âm và dương, cùng một số loài vi sinh vật khác.

Metronidazol có khả năng kháng các chủng vi sinh vật

Vi khuẩn kỵ khí, Gr (+)

• Các loài Clostridium.
• Các loài Eubacterium.
• Các loài Peptococcus.
• Các loài Peptostreptococcus.

Vi khuẩn kỵ khí, Gr (-):

• Nhóm Bacteroides fragilis (B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B.vulgatus).
• Các loài Fussobacterium.

Các ký sinh đơn bào

• Entamoeba histolytica
• Trichomonas vaginalis
• Giardia spp.

Metronidazol có khả năng kháng vi sinh vật in vitro đối với các vi sinh vật sau

Vi khuẩn kỵ khí, Gr (-):

• Nhóm Bacteroides fragilis (B. caccae, B. uniformis).
• Các loài Prevotella (P. bivia, P. buccae, P. disiens).

Tuy nhiên thông tin về tính an toàn và hiệu quả trên lâm sàng thì chưa được nghiên cứu và ghi nhận đầy đủ.

Dược động học của thuốc Flagyl

Hấp thu

• Metronidazol sau khi uống được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn.
• Sinh khả dụng của thuốc gần đạt 100% (tương đương với dạng tiêm truyền tinh mạch).
• Thuốc đạt nồng độ đỉnh trong vòng 20 phút tới 3 giờ.
• Hấp thu thuốc không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Phân bố

• Metronidazol có thể tích phân bố lớn, khoảng 40 L.
• Tỉ lệ liên kết protein huyết tương thấp, dưới 20%.
• Thuốc phân bố được vào dịch não tủy, nước bọt, sữa mẹ với nồng độ gần tương đương nồng độ trong huyết thanh. Cũng ghi nhận thuốc đạt nồng độ diệt khuẩn trong dịch áp-xe gan.
• Thuốc có đi qua hàng rào nhau thai và tiết vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

Metronidazol được chuyển hóa chủ yếu ở gan. Ở đây, thuốc bị oxy hóa thành 2 sản phẩm chuyển chính:

• 1-(β-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol
• Acid 2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl-acetic
• Cả hai sản phẩm chuyển hóa trên đều có hoạt tính diệt khuẩn nhưng kém hơn metronidazol.

Thải trừ

• Metronidazol được thải trừ chủ yếu qua thận (60-80% liều) và một phần qua mật (6-15%).
• Thanh thải thuốc qua thận xấp xỉ 10 mL/phút/1.73m2.
• Thuốc có thời gian bán thải khoảng 8.5 ± 2.9 giờ.
• Thuốc có thể bị thải trừ bằng các thẩm phân máu.

Bệnh nhân suy thận

Sự suy giảm chức năng thận không ảnh hưởng tới dược động học của metronidazol sử dụng một liều 500 mg.

Bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (thanh thải creatinin=8.1±9.1 mL/phút) khi dùng một liều 500 mg thì không ghi nhận thay đổi về dược động học đối với metronidazol, tuy nhiên lại có Cmax của hydroxy metronidazol và metronidazol acetat cao gấp 2 và 5 lần so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Vì có nguy cơ tích lũy các sản phẩm chuyển hóa này, cần theo dõi các tác dụng ngoại ý của thuốc.

Ảnh hưởng của thẩm phân máu:

• Một nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối đang thẩm phân máu hoặc thẩm phân phúc mạc liên tục (CAPD) có sử dụng một liều metronidazol 500 mg.
• Trong một lần thẩm phân máu kéo dài 4-8 tiếng, 40-65 % liều metronidazol được loại bỏ khỏi máu, tùy thuộc vào loại màng thẩm phân sử dụng và thời gian tiến hành thẩm phân. Nếu bệnh nhân bắt buộc phải sử dụng metronidazol và thẩm phân máu đồng thời, cần cân nhắc bổ sung một liều metronidazol sau khi kết thúc thẩm phân máu.
• Trong một lần thẩm phân phúc mạc kéo dài 7.5 giờ, xấp xỉ 10% liều metronidazol được loại bỏ khỏi máu. Không cần hiệu chỉnh liều ở các bệnh nhân này.

Bệnh nhân suy gan

• AUC24 trung bình của metronidazol ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C) và suy gan vừa/nhẹ (Child-Pugh B/A) lần lượt cao hơn 114%, 54% và 53% so với ở bệnh nhân có chức năng thận khỏe mạnh sau khi cùng truyền một liều 500 mg metronidazol. Không có thay đổi đáng kể về AUC24 của hydroxy metronidazol.
• Nên giảm nửa liều ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C) và không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan vừa/nhẹ mà theo dõi các tác dụng ngoại ý của thuốc trên nhóm này.

Người cao tuổi

• Ở người cao tuổi (>70 tuổi) có chức năng gan thận bình thường, AUC của metronidazol không tăng đáng kể so với đối tượng bệnh nhân trẻ hơn (<40 tuổi). Tuy nhiên, AUC của hydroxy metronidazol (một sản phẩm chuyển hóa có hoạt tính) thì lại cao hơn 40-80%.
• Cần theo dõi các tác dụng ngoại ý của thuốc trên đối tượng người cao tuổi.

Trẻ em

Một nghiên cứu cho thấy trẻ mới sinh có khả năng thải trừ metronidazol kém hơn ở người trưởng thành. Thời gian bán thải của trẻ tỉ lệ nghịch với thời gian mang thai của mẹ. Với thời gian mang thai từ 28 đến 40 tuần, thời gian bán thải của trẻ tương úng là 109 đến 22.5 giờ.

Bảo quản

Bảo quản trong bao bì kín ở nhiệt độ dưới 30 độ C.