Harvoni

HARVONI là một loại thuốc theo toa được sử dụng để điều trị cho người trưởng thành có kiểu gen viêm gan C (Hep C) mãn tính (kéo dài trong một thời gian dài) có, không có hoặc không bị xơ gan (bù). Ở những người bị GT 1 và xơ gan tiến triển (mất bù) hoặc với GT 1 hoặc 4 có hoặc không có xơ gan (đã bù) đã được ghép gan, HARVONI được sử dụng với ribavirin.

Dạng trình bày

Viên nén

Dạng đăng kí

Thuốc kê đơn

Thành phần

Ledipasvir, Sofosbuvir

Dược lực học

Ledipasvir là một chất ức chế mạnh HCV NS5A, một loại phosphoprotein của virus có vai trò quan trọng trong sự nhân lên, lắp ráp và bài tiết của virus. Sofosbuvir là một chất ức chế tương tự nucleotide của virus viêm gan C NS5B polymerase, một loại enzyme chủ yếu làm trung gian cho sự sao chép của HCV RNA. Dạng triphosphate của sofosbuvir (GS-461203) bắt chước nucleotide uridine tế bào tự nhiên và được HCV RNA polymerase kết hợp vào chuỗi mồi RNA kéo dài, dẫn đến chấm dứt chuỗi virus.

Dược động học

Hấp thu

Các đặc tính dược động học của ledipasvir, sofosbuvir và chất chuyển hóa lưu hành chiếm ưu thế GS-331007 đã được đánh giá ở những người trưởng thành khỏe mạnh và ở những đối tượng bị viêm gan mạn tính C. Sau khi uống HARVONI, nồng độ đỉnh trung bình của ledipasvir được ghi nhận sau 4 đến 4,5 giờ sau liều .

Sofosbuvir được hấp thu nhanh chóng và nồng độ trung bình trong huyết tương cao nhất được ghi nhận ~ 0,8 đến 1 giờ sau liều. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của GS-331007 được quan sát trong khoảng 3,5 đến 4 giờ sau liều.

Dựa trên phân tích dược động học dân số ở các đối tượng nhiễm HCV, trạng thái ổn định trung bình hình học AUC 0 Thay24 cho ledipasvir (N = 2113), sofosbuvir (N = 1542) và GS-331007 (N = 2113) là 7290, 1320, và 12.000 ng giờ / mL, tương ứng.

Trạng thái tối đa C ổn định cho ledipasvir, sofosbuvir và GS-331007 lần lượt là 323, 618 và 707 ng / mL. Sofosbuvir và GS-331007 AUC 0 3724 và C max tương tự nhau ở những người trưởng thành khỏe mạnh và những đối tượng bị nhiễm HCV. Liên quan đến các đối tượng khỏe mạnh (N = 191), ledipasvir AUC 0 Hóa24 và C max lần lượt thấp hơn 24% và thấp hơn 32% ở các đối tượng nhiễm HCV.

Ảnh hưởng của thức ăn

Liên quan đến tình trạng nhịn ăn, việc sử dụng một liều HARVONI duy nhất với chất béo vừa phải (~ 600 kcal, 25% đến 30% chất béo) hoặc chất béo cao (~ 1000 kcal, 50% chất béo) làm tăng sofosbuvir AUC 0 0 Gấp 2 lần, nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến sofosbuvir C max .

Phơi nhiễm của GS-331007 và ledipasvir không bị thay đổi khi có loại thức ăn. Tỷ lệ đáp ứng trong các thử nghiệm ở Giai đoạn 3 tương tự ở những đối tượng nhiễm HCV, những người nhận HARVONI bằng thực phẩm hoặc không có thức ăn. HARVONI có thể được quản lý mà không liên quan đến thực phẩm.

Phân bố

Ledipasvir liên kết với protein huyết tương > 99,8%. Sau một liều 90 mg duy nhất [ 14 C] -ledipasvir ở những người khỏe mạnh, tỷ lệ giữa máu và huyết tương của 14 phóng xạ C dao động trong khoảng 0,51 đến 0,66.

Sofosbuvir liên kết khoảng 61-65% với protein huyết tương người và liên kết độc lập với nồng độ thuốc trong khoảng từ 1 microgam / mL đến 20 microgam / mL. Liên kết protein của GS-331007 là tối thiểu trong huyết tương người. Sau một liều 400 mg duy nhất [ 14 C] -sofosbuvir ở những người khỏe mạnh, tỷ lệ giữa máu và huyết tương của 14 C-phóng xạ là khoảng 0,7.

Chuyển hóa

Không có sự chuyển hóa có thể phát hiện của ledipasvir được quan sát bởi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 và CYP3A4. Bằng chứng về sự trao đổi chất oxy hóa chậm thông qua một cơ chế chưa biết đã được quan sát. Sau một liều duy nhất 90 mg [ 14 C] -ledipasvir, phơi nhiễm toàn thân hầu như chỉ dành cho thuốc mẹ (lớn hơn 98%). Ledipasvir không thay đổi, là loài chính có trong phân.

Sofosbuvir được chuyển hóa rộng rãi ở gan để tạo thành nucleoside tương tự nucleoside tương tự triphosphate GS-461203. Con đường kích hoạt trao đổi chất liên quan đến quá trình thủy phân tuần tự của hợp chất ester carboxyl được xúc tác bởi cathepsin A (CatA) hoặc carboxylesterase 1 (CES1) và phosphoramidate phân cắt bởi protein liên kết với nucleotide của protein 1 Sự khử phospho dẫn đến sự hình thành chất chuyển hóa nucleoside GS-331007 mà không thể tái phosphoryl hóa một cách hiệu quả và thiếu hoạt động chống HCV trong ống nghiệm.

Sau một liều uống 400 mg duy nhất [ 14 C] -sofosbuvir, GS-331007 chiếm khoảng hơn 90% tổng phơi nhiễm toàn thân.

Thải trừ

Sau một liều uống 90 mg duy nhất [ 14 C] -ledipasvir, nghĩa là tổng thu hồi của [ 14 C] -radioactivity trong phân và nước tiểu là khoảng 87%, với hầu hết liều phóng xạ thu được từ phân (khoảng 86%). Ledipasvir không được bài tiết qua phân chiếm trung bình 70% liều dùng và chất chuyển hóa oxy hóa M19 chiếm 2,2% liều dùng

. Những dữ liệu này chỉ ra rằng sự bài tiết qua mật của ledipasvir không thay đổi là con đường thải trừ chính, với bài tiết qua thận là một con đường nhỏ (khoảng 1%). Thời gian bán hủy thiết bị đầu cuối trung bình của ledipasvir sau khi dùng HARVONI là 47 giờ.

Sau một liều uống 400 mg duy nhất [ 14 C] -sofosbuvir, nghĩa là tổng thu hồi của liều lớn hơn 92%, bao gồm khoảng 80%, 14% và 2,5% được phục hồi trong nước tiểu, phân và không khí hết hạn, tương ứng . Phần lớn liều sofosbuvir thu hồi trong nước tiểu là GS-331007 (78%) trong khi 3,5% được phục hồi dưới dạng sofosbuvir.

Những dữ liệu này chỉ ra rằng giải phóng thận là con đường thải trừ chính cho GS-331007. Thời gian bán hủy thiết bị đầu cuối trung bình của sofosbuvir và GS-331007 sau khi dùng HARVONI lần lượt là 0,5 và 27 giờ.

Chỉ định

Bệnh nhân người lớn :

HARVONI được chỉ định để điều trị bệnh nhân trưởng thành bị nhiễm virus viêm gan C mãn tính (HCV):

Nhiễm genotype 1, 4, 5 hoặc 6 mà không bị xơ gan hoặc xơ gan còn bù

Nhiễm genotype 1 với xơ gan mất bù, để sử dụng kết hợp với ribavirin

Nhiễm genotype 1 hoặc 4 là những người nhận ghép gan mà không bị xơ gan hoặc xơ gan còn bù, để sử dụng kết hợp với ribavirin

Bệnh nhi

HARVONI được chỉ định để điều trị cho bệnh nhi từ 12 tuổi trở lên hoặc nặng ít nhất 35 kg với nhiễm HCV genotype 1, 4, 5 hoặc 6 mà không bị xơ gan hoặc xơ gan còn bù

Chống chỉ định

Nếu HARVONI được dùng cùng với ribavirin, các chống chỉ định với ribavirin cũng được áp dụng cho chế độ kết hợp này.

Liều và cách dùng

LIỀU DÙNG KHUYẾN CÁO Ở NGƯỜI LỚN

Liều dùng khuyến cáo của HARVONI là một viên (90 mg ledipasvir và 400 mg sofosbuvir) uống mỗi ngày một lần có hoặc không có thức ăn

Chú ý đề phòng và thận trọng

NGUY CƠ TÁI HOẠT ĐỘNG CỦA VIRUS VIÊM GAN B Ở BỆNH NHÂN ĐỒNG NHIỄM VỚI HCV VÀ HBV

Sự tái hoạt động của virus viêm gan B (HBV) đã được báo cáo ở những bệnh nhân đồng nhiễm HCV / HBV đang điều trị hoặc đã hoàn thành điều trị bằng thuốc kháng vi-rút trực tiếp HCV và không được điều trị bằng thuốc kháng vi-rút HBV. Một số trường hợp đã dẫn đến viêm gan tối cấp, suy gan và tử vong. Các trường hợp đã được báo cáo ở những bệnh nhân có HBsAg dương tính và cả ở những bệnh nhân có bằng chứng huyết thanh của nhiễm HBV đã được giải quyết (nghĩa là HBsAg âm tính và chống HBc dương tính). Tái kích hoạt HBV cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng một số thuốc ức chế miễn dịch hoặc hóa trị liệu; nguy cơ tái kích hoạt HBV liên quan đến điều trị bằng thuốc kháng siêu vi trực tiếp HCV có thể tăng ở những bệnh nhân này.

Tái kích hoạt HBV được đặc trưng bởi sự gia tăng đột ngột của sự nhân lên của HBV biểu hiện là sự gia tăng nhanh chóng mức độ HBV DNA huyết thanh. Ở những bệnh nhân bị nhiễm HBV đã được giải quyết, sự xuất hiện lại của HBsAg có thể xảy ra. Kích hoạt lại sự nhân lên của HBV có thể đi kèm với viêm gan, nghĩa là, tăng nồng độ aminotransferase và, trong trường hợp nghiêm trọng, tăng nồng độ bilirubin, suy gan và tử vong có thể xảy ra.

Kiểm tra tất cả các bệnh nhân để tìm bằng chứng nhiễm HBV hiện tại hoặc trước đó bằng cách đo HBsAg và chống HBc trước khi bắt đầu điều trị HCV bằng HARVONI. Ở những bệnh nhân có bằng chứng huyết thanh của nhiễm HBV, theo dõi các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm viêm gan bùng phát hoặc kích hoạt lại HBV trong khi điều trị HCV bằng HARVONI và trong quá trình theo dõi sau điều trị. Bắt đầu quản lý bệnh nhân thích hợp cho nhiễm HBV theo chỉ định lâm sàng.

RỐI LOẠN NHỊP TIM CÓ TRIỆU CHỨNG NGHIÊM TRỌNG KHI DÙNG CHUNG VỚI AMIODARONE

Các trường hợp sau khi đưa ra thị trường của nhịp tim chậm có triệu chứng, cũng như ngừng tim gây tử vong và các trường hợp cần can thiệp máy tạo nhịp tim, đã được báo cáo khi amiodarone được dùng chung với HARVONI. Chứng nhịp tim chậm thường xảy ra trong vòng vài giờ đến vài ngày, nhưng các trường hợp đã được quan sát đến 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị HCV. Bệnh nhân cũng đang sử dụng thuốc chẹn beta, hoặc những người mắc bệnh kèm theo bệnh tim và / hoặc bệnh gan tiến triển, có thể tăng nguy cơ nhịp tim chậm có triệu chứng khi dùng đồng thời amiodarone. Chứng nhịp tim chậm thường được giải quyết sau khi ngừng điều trị HCV. Cơ chế cho hiệu ứng này vẫn chưa được biết.

Không nên dùng đồng thời amiodarone với HARVONI. Đối với những bệnh nhân dùng amiodarone không có lựa chọn điều trị thay thế, khả thi khác và những người sẽ được điều trị HARVONI:

Tư vấn cho bệnh nhân về nguy cơ nhịp tim chậm có triệu chứng nghiêm trọng

Nên theo dõi tim ở bệnh nhân nội trú trong 48 giờ đầu điều trị đồng thời, sau đó nên theo dõi ngoại trú hoặc tự theo dõi nhịp tim hàng ngày trong ít nhất 2 tuần đầu điều trị.

Bệnh nhân đang dùng HARVONI, những người cần bắt đầu điều trị bằng amiodarone do không có lựa chọn điều trị thay thế, khả thi nào khác phải trải qua theo dõi tim tương tự như đã nêu ở trên.

Do thời gian bán hủy dài của amiodarone, bệnh nhân ngừng sử dụng amiodarone ngay trước khi bắt đầu HARVONI cũng phải trải qua theo dõi tim tương tự như đã nêu ở trên.

Bệnh nhân phát triển các dấu hiệu hoặc triệu chứng của nhịp tim chậm nên tìm kiếm đánh giá y tế ngay lập tức. Các triệu chứng có thể bao gồm gần ngất hoặc ngất, chóng mặt hoặc chóng mặt, khó chịu, yếu, mệt mỏi quá mức, khó thở, đau ngực, nhầm lẫn hoặc các vấn đề về trí nhớ

NGUY CƠ GIẢM HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ DO SỬ DỤNG VỚI THUỐC CẢM ỨNG P-GP

Việc sử dụng đồng thời các thuốc gây cảm ứng HARVONI và P-gp (ví dụ, rifampin, St. John’s wort) có thể làm giảm đáng kể nồng độ ledipasvir và sofosbuvir trong huyết tương và có thể làm giảm tác dụng điều trị của HARVONI. Do đó, không nên sử dụng HARVONI với thuốc gây cảm ứng P-gp

RỦI RO LIÊN QUAN ĐẾN ĐIỀU TRỊ KẾT HỢP RIBAVIRIN

Nếu HARVONI được dùng cùng với ribavirin, các cảnh báo và biện pháp phòng ngừa cho ribavirin, đặc biệt là cảnh báo tránh mang thai, áp dụng cho chế độ kết hợp này.

Tương tác thuốc

Nhà sản xuất không khuyến cáo dùng thuốc Hartoni với các loại thuốc sau:

Thuốc điều trị nhịp tim không đều như amiodarone

Thuốc làm giảm cholesterol rosuvastatin (Crestor)

Thuốc chống động kinh, như carbamazepine (Tegretol), phenobarbital, oxcarbazepine (Trileptal) và phenytoin (Dilantin)

Thuốc viêm gan C simeprevir (Galexos)

Thuốc trị lao, như rifampin hoặc rifabutin

Bất kỳ loại dược liệu nào, đặc biệt là một loại thảo dược được sử dụng để điều trị trầm cảm – St. John’s wort (Hypericum perforatum), hoặc hyperforin hoặc hypericin, các hoạt chất trong St. John’s wort

Thuốc tipranavir HIV (Aptivus) + ritonavir (Norvir)

Khi sử dụng thuốc Harvestoni với các loại thuốc sau đây, nó có khả năng gây ra tương tác thuốc quan trọng:

Thuốc kháng axit hoặc thuốc đệm – Tums, sữa magiê, bổ sung canxi

Thuốc điều trị chứng khó tiêu, ợ nóng hoặc loét, như nizatidine (Axid), famotidine (Pepcid AC, Peptic Guard), ranitidine (Zantac), esomeprazole (Nexium), lansoprazole (Prevacid)

Thuốc digoxin tim (Lanoxin, Toloxin)

Phác đồ HIV có chứa tenofovir DF (Viread, và ở Truvada, Atripla, Complera, Stribild)

Tác dụng không mong muốn

Dữ liệu có sẵn từ các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh sự kết hợp của ledipasvir-sofosbuvir đã được dung nạp rất tốt. Các tác dụng phụ phổ biến nhất được báo cáo là mệt mỏi và đau đầu, buồn nôn

Quá liều

Không có thuốc giải độc đặc hiệu có sẵn khi dùng quá liều với HARVONI. Nếu quá liều xảy ra, bệnh nhân phải được theo dõi bằng chứng về độc tính. Điều trị quá liều bằng HARVONI bao gồm các biện pháp hỗ trợ chung bao gồm theo dõi các dấu hiệu sinh tồn cũng như quan sát tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Chạy thận nhân tạo không có khả năng dẫn đến việc loại bỏ đáng kể ledipasvir vì ledipasvir liên kết cao với protein huyết tương. Thẩm tách máu có thể loại bỏ hiệu quả chất chuyển hóa lưu hành chiếm ưu thế của sofosbuvir, GS-331007, với tỷ lệ chiết xuất là 53%