Ticlopidin là thuốc kháng tiểu cầu được chỉ định để làm giảm nguy cơ đột quỵ huyết khối ở người bệnh đã có đột quỵ huyết khối xảy ra trước đó và ở người có những dấu hiệu báo trước.
Tên chung quốc tế: Ticlopidine.
Loại thuốc: Thuốc kháng tiểu cầu.
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên bao phim 250 mg (ticlopidin hydroclorid).
Cơ chế tác dụng
Ticlopidin, dẫn chất thienopyridin, là thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu, làm suy giảm chức năng tiểu cầu bằng cách gây trạng thái giống như nhược tiểu cầu. Thuốc tương tác với glycoprotein IIb/IIIa của tiểu cầu để ức chế fibrinogen liên kết với tiểu cầu hoạt hóa. Glycoprotein IIb/IIIa là thụ thể của fibrinogen liên kết tiểu cầu bằng fibrinogen để tạo nên nút kết tụ; tác dụng này làm co cục máu đông. Như vậy, ticlopidin ức chế ngưng tập tiểu cầu và co cục đông máu.
Ticlopidin kéo dài thời gian chảy máu, có tác dụng tối đa sau một số ngày điều trị; chức năng bất thường của tiểu cầu còn kéo dài trong một số ngày sau khi ngừng điều trị. Có thể một chất chuyển hóa nào đó của ticlopidin là chất có hoạt tính chống huyết khối, vì thuốc tương đối không có hiệu quả ức chế ngưng tập tiểu cầu khi cho vào tiểu cầu in vitro, so với tác dụng trên tiểu cầu lấy từ người bệnh đã uống thuốc này.
Ở người khoẻ mạnh trên 50 tuổi, đã phát hiện có ức chế ngưng tập tiểu cầu đáng kể (trên 50%) do adenosin diphosphat trong vòng 4 ngày sau khi dùng ticlopidin hydroclorid 250 mg, ngày 2 lần, và đạt tối đa (60 – 70%) sau 8 đến 11 ngày. Liều thấp hơn gây ức chế ngưng tập tiểu cầu ít hơn và chậm hơn, còn những liều trên 250 mg, ngày 2 lần làm tăng tác dụng thêm chút ít, nhưng lại tăng tỷ lệ tác dụng không mong muốn.
Sau khi ngừng ticlopidin, thời gian chảy máu và những thử nghiệm khác về chức năng tiểu cầu trở về bình thường trong vòng 2 tuần ở phần lớn người bệnh.
Trong thử nghiệm lâm sàng ở những người có các dấu hiệu báo trước của đột quỵ, ticlopidin làm giảm nguy cơ đột qụy gây hoặc không gây tử vong trong thời gian nghiên cứu ít nhất 2 đến 5 năm.
Trong thử nghiệm lâm sàng ở những người đã có đột quỵ trước do vữa động mạch – huyết khối, ticlopidin làm giảm có ý nghĩa nguy cơ toàn thể của đột quỵ trong thời gian nghiên cứu 3 năm. Hiện nay, ticlopidin được dùng để dự phòng huyết khối trong những bệnh về mạch máu não và động mạch vành.
Ticlopidin là thuốc gây nhiều rủi ro và rất độc. Thầy thuốc đa khoa không được dùng thuốc này, mà phải do thầy thuốc chuyên khoa. Phải đánh giá đầy đủ tình trạng máu gồm cả đếm tiểu cầu và công thức bạch cầu, trước khi bắt đầu điều trị, rồi sau đó cứ 2 tuần một lần trong 3 tháng đầu, từ khi bắt đầu điều trị với ticlopidin.
Phải ngừng ticlopidin ngay trong trường hợp có giảm bạch cầu trung tính (dưới 1.500 bạch cầu trung tính/mm3) hoặc giảm tiểu cầu (dưới 100.000/mm3). Cũng phải làm xét nghiệm máu trong vòng 2 tuần sau khi ngừng điều trị.
Phải ngừng ticlopidin ngay trong trường hợp viêm họng, loét miệng, xu hướng chảy máu bất thường, chảy máu da nhẹ hoặc phân đen. Phải ngừng điều trị khi có vàng da. Không được tiếp tục điều trị cho tới khi loại trừ được chứng giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu.
Khi có ban xuất huyết do giảm tiểu cầu huyết khối thì nên điều trị cho người bệnh bằng huyết tương tươi giàu tiểu cầu. Không được dùng đồng thời ticlopidin với những thuốc khác có tác động đến đông máu (heparin, thuốc chống đông máu uống hoặc thuốc chống viêm không steroid).
Ðã có báo cáo chảy máu gây tử vong là biến chứng của liệu pháp phối hợp. Phải ngừng điều trị ticlopidin ít nhất một tuần trước khi phẫu thuật. Nếu cần phải mổ khẩn cấp, có thể hạn chế nguy cơ chảy máu bằng methylprednisolon 0,5 – 1 mg/kg, tiêm tĩnh mạch (có thể tiêm lặp lại), desmopressin 0,2 – 0,4 microgam/kg tiêm tĩnh mạch hoặc bằng truyền tiểu cầu.
Dược động học
Sau khi uống một liều duy nhất 250 mg, ticlopidin được hấp thu nhanh và đạt nồng độ đỉnh huyết tương khoảng 2 giờ sau khi uống và được chuyển hóa mạnh. Hấp thu lớn hơn 80%. Uống thuốc cùng với thức ăn làm tăng 20% diện tích dưới đường cong của ticlopidin.
Ở người cao tuổi, nửa đời của ticlopidin, sau liều duy nhất 250 mg, khoảng 12,6 giờ; dùng thuốc lặp lại ở liều 250 mg, ngày 2 lần, thì nửa đời thải trừ cuối cùng tăng lên tới 4 đến 5 ngày và nồng độ ticlopidin trong huyết tương đạt trạng thái ổn định sau khoảng 14 đến 21 ngày. 98% ticlopidin liên kết thuận nghịch với protein huyết tương, chủ yếu với albumin và lipoprotein huyết thanh. Sự liên kết với albumin và lipoprotein không bão hòa xảy ra trên một phạm vi nồng độ rộng. Ticlopidin còn liên kết với alpha1 glycoprotein acid. Ở nồng độ đạt được với liều khuyên dùng, chỉ có 15%, hoặc ít hơn, ticlopidin trong huyết tương liên kết với protein này.
Ticlopidin chuyển hóa mạnh ở gan, chỉ phát hiện số lượng rất nhỏ thuốc dưới dạng không biến đổi trong nước tiểu. Sau khi uống ticlopidin, 60% liều thuốc có trong nước tiểu và 23% trong phân. Khoảng 1/3 liều thuốc bài tiết trong phân là ticlopidin còn nguyên vẹn, có thể là được bài tiết trong mật. Khoảng 40 – 50% chất chuyển hóa lưu thông trong huyết tương liên kết đồng hóa trị với protein huyết tương, có thể do acyl – hóa.
Ðộ thanh thải của ticlopidin giảm theo tuổi. Nồng độ đáy đạt trạng thái ổn định ở người cao tuổi (tuổi trung bình 70) bằng khoảng gấp đôi so với người trẻ tuổi.
Chỉ định
Ticlopidin được chỉ định để làm giảm nguy cơ đột quỵ huyết khối ở người bệnh đã có đột quỵ huyết khối xảy ra trước đó và ở người có những dấu hiệu báo trước (ví dụ, cơn thiếu máu cục bộ nhất thời, thoáng mù một mắt hoặc mù thoáng qua [amaurosis fugax], rối loạn thần kinh do thiếu máu cục bộ thần kinh có thể phục hồi, đột quỵ nhỏ).
Vì ticlopidin có thể gây giảm bạch cầu trung tính và/hoặc mất bạch cầu hạt, có thể đe dọa tính mạng, nên phải dành ticlopidin để điều trị cho những người không thể dung nạp liệu pháp với aspirin trong trường hợp chỉ định để dự phòng đột quỵ.
Chống chỉ định
Chống chỉ định ticlopidin trong những trường hợp sau:
Tạng chảy máu, loét dạ dày tá tràng, chảy máu trong sọ, bệnh về máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, hoặc mất bạch cầu hạt trong bệnh sử của người bệnh.
Dị ứng với ticlopidin.
Tổn thương gan nặng.
Thận trọng
Vì ticlopidin có thể gây những tác dụng không mong muốn đe dọa tính mạng, nên phải cân nhắc lợi ích điều trị có trội hơn nguy cơ có thể xảy ra, và phải báo cho người bệnh biết về những nguy cơ đó. Phải dành ticlopidin cho người không dung nạp được aspirin trong chỉ định dự phòng đột quỵ.
Vì ticlopidin có thể gây giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng và/hoặc mất bạch cầu hạt, và cả những sự bất thường về huyết học khác có thể đe dọa tính mạng, cần phải xét nghiệm tế bào máu (gồm cả đếm tiểu cầu) và công thức bạch cầu trước khi bắt đầu điều trị và cứ 2 tuần một lần cho tới cuối tháng thứ ba của đợt điều trị. Nếu số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối luôn luôn giảm hoặc thấp hơn 30% so với ban đầu, cần phải theo dõi thường xuyên hơn.
Sau ba tháng đầu điều trị, chỉ xét nghiệm tế bào máu ở những người có dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý có nhiễm khuẩn hoặc chắc chắn là nhiễm khuẩn. Vì có một số trường hợp giảm tiểu cầu miễn dịch và ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối ở những người dùng ticlopidin đã gây tử vong, nên cần chú ý cẩn thận đến chẩn đoán để hướng dẫn điều trị. Vì ticlopidin có nửa đời huyết tương dài, nên phải xét nghiệm tế bào máu (gồm cả đếm tiểu cầu) và làm công thức bạch cầu trong ít nhất hai tuần sau khi ngừng ticlopidin ở bất cứ người bệnh nào ngừng thuốc do bất cứ lý do gì trong vòng 3 tháng đầu điều trị.
Vì ticlopidin làm tăng nồng độ cholesterol toàn phần và triglycerid huyết thanh, nên phải thận trọng khi dùng thuốc cho người bệnh mà những tác dụng này có thể có tầm quan trọng về lâm sàng.
Chưa xác định được khả năng dung nạp và sự an toàn của liệu pháp dùng ticlopidin đồng thời với heparin, những thuốc chống đông máu uống, hoặc những thuốc tiêu fibrin. Nếu người nào đang dùng bất cứ thuốc nào trong số đó mà chuyển sang điều trị với ticlopidin thì phải ngừng những thuốc này trước khi dùng ticlopidin.
Phải dùng ticlopidin thận trọng ở người có nguy cơ tăng chảy máu do chấn thương, phẫu thuật hoặc những bệnh khác. Nếu dự kiến tiến hành phẫu thuật cho người bệnh đang dùng ticlopidin mà muốn tránh tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu của thuốc, thì phải ngừng ticlopidin 10 – 14 ngày trước khi phẫu thuật để giảm thiểu sự chảy máu quá mức do phẫu thuật.
Vì ticlopidin làm kéo dài thời gian chảy máu, phải dùng thận trọng thuốc này ở người có những thương tổn dễ chảy máu. Ngoài ra, phải dùng cẩn thận những thuốc có thể gây những thương tổn như vậy ở những người đang điều trị với ticlopidin. Không được dùng đồng thời ticlopidin và aspirin.
Vì điều trị với ticlopidin có thể làm tăng kết quả xét nghiệm chức năng gan, bao gồm phosphatase kiềm và transaminase trong huyết thanh, và hiếm khi tăng bilirubin huyết thanh, cần theo dõi chức năng gan bằng xét nghiệm ALT (SGPT) và gamma – glutamyltransferase khi nghi ngờ có rối loạn chức năng gan, đặc biệt trong 4 tháng đầu điều trị.
Phải dùng thận trọng ticlopidin ở người có suy thận vừa hoặc nặng, vì có thể giảm độ thanh thải huyết tương, tăng trị số diện tích dưới đường cong và kéo dài thời gian chảy máu.
Thời kỳ mang thai
Chưa có những nghiên cứu đầy đủ và được kiểm tra tốt về sử dụng ticlopidin ở người mang thai, do đó chỉ nên dùng ticlopidin cho người mang thai khi thật cần.
Thời kỳ cho con bú
Ticlopidin được phân bố trong sữa chuột cống trắng. Chưa rõ ticlopidin có được phân bố trong sữa người hay không. Vì ticlopidin có thể có những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng ở trẻ nhỏ bú sữa mẹ, cần cân nhắc xem nên ngừng cho bú hoặc ngừng dùng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Tác dụng không mong muốn xảy ra tương đối thường xuyên. Phần lớn có liên quan đến đường tiêu hóa. Phần lớn tác dụng không mong muốn là nhẹ, nhưng trên 20% người bệnh đã ngừng thuốc vì một tác dụng không mong muốn, chủ yếu là ỉa chảy, ban, buồn nôn, nôn, đau dạ dày – ruột và giảm bạch cầu trung tính. Phần lớn tác dụng không mong muốn xảy ra trong tiến trình điều trị, nhưng có thể lại xảy ra sau nhiều tháng. Tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhất của ticlopidin có liên quan đến hệ máu, chủ yếu là giảm bạch cầu trung tính, có thể đe dọa tính mạng.
Thường gặp, ADR >1/100
Huyết học: Giảm bạch cầu trung tính (3%), ban xuất huyết, chảy máu mũi. Tiêu hóa: Ỉa chảy, buồn nôn, khó tiêu, đau dạ dày – ruột, nôn, đầy hơi, chán ăn. Da: Ban, mày đay, ngứa, ban dát sần. Thần kinh trung ương: Chóng mặt. Gan: Xét nghiệm chức năng gan bất thường. Chuyển hóa: Tăng cholesterol huyết thanh.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Máu: Giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (dưới 450/mm3) và giảm tiểu cầu, chảy máu cam. Tiêu hóa: Ðầy bụng. Da: Mày đay. Tai: Ù tai. Toàn thân: Suy nhược, đau.
Hiếm gặp, ADR <1/1000
Máu: Suy tủy, mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, giảm toàn thể huyết cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Nếu lâm sàng và xét nghiệm xác nhận có giảm bạch cầu trung tính (dưới 1500 tế bào/mm3) hoặc giảm tiểu cầu (dưới 100.000 tiểu cầu/mm3), thì phải ngừng dùng ticlopidin. Ngừng ngay ticlopidin sau khi phát hiện giảm bạch cầu trung tính, thì lượng bạch cầu trung tính thường trở về bình thường trong vòng 1 – 3 tuần, nhưng cũng thấy có một số rất ít trường hợp tử vong.
Ở người bệnh có thời gian chảy máu kéo dài do điều trị ticlopidin, trước khi phẫu thuật, tiêm tĩnh mạch methylprednisolon (20 mg) có thể làm thời gian chảy máu trở lại bình thường trong vòng 2 giờ sau khi tiêm để dự phòng chảy máu. Cũng có thể truyền tiểu cầu để hủy tác dụng của ticlopidin đối với chảy máu, nhưng thường không chỉ định truyền tiểu cầu cho người ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối thứ phát do điều trị ticlopidin.
Có thể giảm liều lượng ticlopidin hoặc ngừng thuốc ở người có suy thận, nếu xảy ra biến chứng chảy máu hoặc biến chứng về tạo máu, dặn người bệnh phải báo cáo với thầy thuốc về bất cứ sự chảy máu không bình thường nào.
Dặn người bệnh phải lưu ý đến những biểu hiện nhiễm khuẩn và gặp thầy thuốc nếu thấy bất cứ dấu hiệu nào của nhiễm khuẩn xuất hiện hoặc xấu đi trong khi điều trị ticlopidin.
Liều lượng và cách dùng
Cách dùng
Ticlopidin được dùng uống. Nên uống thuốc cùng với thức ăn để tăng mức tối đa hấp thu ở dạ dày – ruột và dung nạp thuốc.
Liều lượng
Ðể giảm nguy cơ đột quỵ ở người lớn, liều thường dùng của ticlopidin là 250 mg, ngày 2 lần. Sự an toàn và hiệu lực của liều này ở người cao tuổi giống như ở người lớn trẻ hơn; tuy nhiên, không thể loại trừ khả năng có một số người cao tuổi có thể biểu hiện tăng nhạy cảm với ticlopidin.
Tương tác thuốc
Antipyrin: Ticlopidin ức chế cytochrom P450 2C19. Liều điều trị của ticlopidin gây tăng 30% nửa đời huyết tương của antipyrin và có thể gây tác dụng tương tự trên những thuốc chuyển hóa tương tự. Do đó, liều lượng những thuốc được chuyển hóa bởi enzym ở microsom gan có những tỷ số điều trị thấp hoặc đang dùng cho người suy gan có thể cần phải điều chỉnh để duy trì nồng độ điều trị tối ưu trong máu khi bắt đầu hoặc ngừng liệu pháp đồng thời với ticlopidin.
Aspirin và thuốc chống viêm không steroid khác: Ticlopidin làm tăng tác dụng ngưng tập tiểu cầu của aspirin và những thuốc chống viêm không steroid khác. Chưa xác định được tính an toàn khi dùng đồng thời ticlopidin với aspirin hoặc những thuốc chống viêm không steroid khác. Aspirin không làm thay đổi sự ức chế do ticlopidin đối với ngưng tập tiểu cầu gây bởi adenosin diphosphat, nhưng ticlopidin làm tăng tác dụng ngưng tập tiểu cầu do colagen của aspirin. Không nên dùng đồng thời aspirin và ticlopidin.
Thuốc kháng acid: Nồng độ ticlopidin trong huyết tương sau khi dùng thuốc kháng acid giảm 18%.
Cimetidin: Cimetidin dùng dài ngày làm giảm 50% độ thanh thải của một liều duy nhất ticlopidin.
Digoxin: Dùng đồng thời ticlopidin với digoxin làm giảm nhẹ (khoảng 15%) nồng độ huyết tương của digoxin. Tác dụng điều trị của digoxin ít hoặc không thay đổi.
Theophylin: Dùng đồng thời với ticlopidin làm tăng có ý nghĩa nửa đời thải trừ của theophylin từ 8,6 đến 12,2 giờ và làm giảm độ thanh thải huyết tương toàn phần của theophylin.
Phenobarbital: Dùng phenobarbital dài ngày không làm thay đổi tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu của ticlopidin.
Phenytoin: Có một số trường hợp tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương kết hợp với ngủ gà và ngủ lịm sau khi dùng kết hợp với ticlopidin.
Ðộ ổn định và bảo quản
Bảo quản viên nén ticlopidin ở nhiệt độ phòng từ 15oC đến 30oC.
Quá liều và xử trí
Triệu chứng quá liều gồm mất điều hòa, co giật, nôn, đau bụng, bất thường về huyết học. Không có biện pháp điều trị đặc hiệu. Ðiều trị triệu chứng và hỗ trợ.
