Tên chung quốc tế: Cyclophosphamide.
Loại thuốc: Tác nhân alkyl hóa chống ung thư; thuốc giảm miễn dịch.
Dạng thuốc và hàm lượng
Cyclophosphamid thuốc uống và thuốc tiêm là dạng ngậm một phân tử nước. Liều lượng trong thuốc tiêm và thuốc viên thường được biểu thị theo cyclophosphamid khan. Nhưng liều thuốc viên cyclophosphamid trong Dược điển Anh lại biểu thị theo dạng ngậm một phân tử nước, do vậy cần cẩn thận về liều lượng khi sử dụng thay đổi thuốc của các hãng khác nhau.
Bột pha tiêm: Lọ 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g, 2 g; bột đông khô pha tiêm: lọ 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g, 2 g; viên nén 25 mg, 50 mg.
Cơ chế tác dụng
Cyclophosphamid là một tác nhân alkyl hóa kìm tế bào, thuộc nhóm oxazaphosphorin, một hợp chất tương tự với khí mù-tạt nitơ. Bản thân cyclophosphamid không có hoạt tính, vì vậy không có tác dụng tại chỗ, chẳng hạn như không có tác dụng trên da. Tuy nhiên trong gan (và trong các mô khác) cyclophosphamid biến đổi sinh học thành các sản phẩm chuyển hóa ion aziridinium có hoạt tính alkyl hóa. Chúng phản ứng và liên kết đồng hóa trị với những gốc guanin trên DNA tạo thành liên kết chéo giữa hai dải DNA. Nhờ alkyl hóa DNA, thuốc có tác dụng ngăn chặn sự sao chép và phiên mã DNA. Tác dụng mạnh nhất của cyclophosphamid là tác dụng ức chế chu kỳ tế bào trong các giai đoạn G2 và S. Cyclophosphamid ức chế chung sự phân chia của tất cả các tế bào đang tăng sinh, vì vậy gây ra những tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan và mô. Có thể sử dụng kết hợp cyclophosphamid với xạ trị và các thuốc hóa trị liệu chống ung thư khác.
Cyclophosphamid ức chế miễn dịch thể dịch và miễn dịch qua trung gian tế bào, do đó cũng được sử dụng làm thuốc giảm miễn dịch.
Dược động học
Cyclophosphamid sau khi uống được hấp thu tốt, khả dụng sinh học lớn hơn 75%. Cyclophosphamid phân bố rộng khắp các mô và đi qua hàng rào máu – não, nhưng với nồng độ không đủ cao để điều trị bệnh bạch cầu xâm nhiễm màng não. Cyclophosphamid đi qua nhau thai và sữa mẹ. Thể tích phân bố của cyclophosphamid là 0,48 – 0,71 lít/kg. Mức độ liên kết của thuốc dạng không biến đổi với protein huyết tương thấp, nhưng một số sản phẩm chuyển hóa lại liên kết ở mức lớn hơn 60%. Những hệ thống oxydase có chức năng hỗn hợp trong gan hoạt hóa cyclophosphamid thành những thành phần có hoạt tính, mà một trong những thành phần này là 4 – hydroxycyclophosphamid. Nửa đời trong huyết tương của cyclophosphamid là 4 – 8 giờ. Cyclophosphamid đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh trong vòng 1 giờ sau liều uống và trong khoảng từ 2 – 3 giờ sau liều tiêm tĩnh mạch. Cyclophosphamid thải trừ qua nước tiểu ở dạng không biến đổi (dưới 10%) và dạng chuyển hóa (85 đến 90%), phần lớn những dạng này không có hoạt tính. Một số sản phẩm chuyển hóa có tính kích ứng và có thể gây viêm bàng quang xuất huyết.
Chỉ định
Cyclophosphamid được sử dụng rộng rãi và thường phối hợp với nhiều thuốc khác để điều trị nhiều bệnh ác tính khác nhau gồm:
Các u lympho ác tính: U lympho Hodgkin và không Hodgkin, u lympho Burkitt, u lympho lymphocyt, u lympho tế bào hỗn hợp và u lympho mô bào.
Ða u tủy xương.
Các bệnh bạch cầu như thể lympho mạn tính, thể hạt mạn tính (thường không có hiệu quả trong các đợt cấp), bệnh bạch cầu cấp thể tủy và thể monocyt, thể nguyên bào lympho, bệnh bạch cầu ở trẻ em (cyclophosphamid, dùng trong thời gian thuyên giảm, có kết quả do kéo dài giai đoạn này).
U sùi dạng nấm.
Cyclophosphamid cũng được dùng để điều trị tạm thời nhiều khối u đặc và khối u di căn như carcinom vú, cổ tử cung, nội mạc tử cung, phổi, tuyến tiền liệt và buồng trứng; u ác tính ở trẻ em như u nguyên bào thần kinh, u nguyên bào võng mạc, u Wilm và sarcom.
Cyclophosphamid cũng được dùng làm thuốc phòng ngừa cùng với phẫu thuật đối với những khối u ác tính nhạy cảm với hóa liệu pháp.
Do có tính ức chế miễn dịch, nên cyclophosphamid còn được sử dụng trong ghép cơ quan và tủy xương. Cyclophosphamid cũng được sử dụng để điều trị các rối loạn tự miễn như viêm đa cơ, luput ban đỏ toàn thân, thiếu máu tan huyết tự miễn, xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn, các chứng viêm mạch như bệnh u hạt Wegener, hội chứng thận hư, viêm khớp dạng thấp.
Chống chỉ định
Người có tiền sử quá mẫn với thuốc, viêm bàng quang xuất huyết, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu rõ rệt, nhiễm khuẩn cấp, bất sản tủy xương, nhiễm độc đường niệu cấp do hóa trị liệu hoặc phóng xạ trị liệu.
Không nên dùng cyclophosphamid để điều trị bệnh không ác tính, ngoại trừ để giảm miễn dịch trong những tình trạng đe dọa tính mạng và trong các bệnh miễn dịch và tự miễn.
Thận trọng
Nên cẩn thận khi dùng cyclophosphamid cho người đái tháo đường, vàng da, di căn lan tỏa ở xương, suy giảm tủy xương, mất bạch cầu hạt, suy tủy (suy kiệt tủy xương) suy thận hoặc suy gan nặng, tắc nghẽn tiết niệu, tiền sử bệnh tim, chứng suy mòn, nhiễm khuẩn gian phát và xạ trị. Cần giảm liều cho những người bệnh cao tuổi hoặc suy nhược, những người suy thận, suy gan, hoặc những người bệnh đã cắt bỏ tuyến thượng thận. Nên đưa nhiều dịch vào cơ thể và đi tiểu thường xuyên để giảm nguy cơ viêm bàng quang, nhưng phải cẩn thận tránh giữ nước và nhiễm độc.
Vì cyclophosphamid phải qua chuyển hóa trước khi có hoạt tính, nên có thể có tương tác với các thuốc ức chế hoặc kích thích những enzym có liên quan đến chuyển hóa. Cyclophosphamid có thể làm tăng nguy cơ gây độc cho tim trên những người bệnh đang dùng doxorubicin hoặc những thuốc gây độc cho tim khác, hoặc đang được chiếu xạ khu vực tim.
Thời kỳ mang thai
Cyclophosphamid gây sẩy thai, gây biến dị và gây quái thai, đặc biệt trong 3 tháng đầu của thai kỳ. Cả vợ và chồng đều nên áp dụng các biện pháp tránh thai tích cực trong thời gian dùng thuốc và tối thiểu 3 tháng sau điều trị thuốc.
Thời kỳ cho con bú
Cyclophosphamid tích tụ trong sữa mẹ với số lượng có nguy cơ cho trẻ bú mẹ. Các bà mẹ nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng cyclophosphamid.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Cyclophosphamid có tác dụng ức chế mọi tế bào tăng sinh trong cơ thể, đặc biệt là các tế bào tủy xương và các tế bào biểu mô đường tiêu hóa. Phần lớn các tác dụng không mong muốn đều liên quan tới liều sử dụng. Ức chế tủy xương là tác dụng không mong muốn dễ gặp khi dùng liều cao điều trị cấp, nên cần phải giảm liều hoặc kéo dài khoảng cách giữa các lần sử dụng.
Thường gặp, ADR > 1/100
Máu: Giảm bạch cầu có hồi phục, giảm tiểu cầu, thiếu máu.
Tiêu hóa: Biếng ăn, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, viêm miệng, viêm niêm mạc.
Da: Ngoại ban, ban da, đỏ bừng mặt, nổi mề đay, rụng tóc lông.
Tiết niệu – sinh dục: Viêm bàng quang vô khuẩn, đái máu vi thể và đái máu đại thể.
Thần kinh trung ương: Ðau đầu.
Mắt: Viêm kết mạc.
Gan: Vàng da.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Tuần hoàn: Rối loạn chức năng tim (dùng liều cao), suy tim sung huyết.
Thần kinh trung ương: Chóng mặt.
Da: Sạm da/móng tay.
Thận: Hoại tử ống thận.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Máu: Mất bạch cầu hạt.
Tuần hoàn: Ðộc tính tim, hoại tử tim hoặc viêm cơ tim xuất huyết.
Hô hấp: Sung huyết mũi, xơ phổi kẽ.
Tiết niệu sinh dục: Vô kinh, không có tinh trùng.
Bộ phận khác: Khối u thứ phát, phản vệ.
Chú giải:
Số lượng bạch cầu trong máu thấp nhất thường thấy sau 10 – 12 ngày điều trị. Tác dụng gây độc ở tim sau khi dùng liều rất cao (180 mg/kg thể trọng, trong thời gian 4 ngày). Tác dụng trên các tuyến sinh dục, chứng vô kinh và không có tinh trùng phụ t
