KETOCONAZOL

Mô tả thuốc

Ketoconazole được phát hiện năm 1976, ra mắt những năm 1980 và là một trong những loại thuốc uống đầu tiên ngăn ngừa nấm. Đây là loại thuốc chống nấm tổng hợp giúp ngăn ngừa và chữa trị nhiễm độc nấm nói chung và trên da, nhất là các trường hợp bệnh nhân bị suy giảm hệ miễn dịch như bệnh nhân AIDS.

Dạng trình bày

Viên nén 200 mg; hỗn dịch 100 mg/5 ml; kem bôi ngoài 2%; xà phòng gội đầu 2%.

Dạng đăng kí

Thuốc kê đơn

Thành phần

Ketoconazole

Dược lực học

Ketoconazol thường có tác dụng kìm hãm nấm nhưng thuốc cũng có thể diệt nấm ở nồng độ cao và dùng kéo dài hoặc trên nấm rất nhạy cảm.

Cơ chế chung của các azol ức chế enzym cytochrom P 450 của nấm nên làm giảm tổng hợp ergosterol của vách tế bào nấm, kìm hãm sự lớn lên và phát triển của nấm.

Dược động học

Uống dễ hấp thu, nhưng cần môi trường acid (nếu dùng cùng kháng H 2 sẽ làm giảm hấp thu mạnh). Gắn vào protein huyết tương 84%, vào hồng cầu 15%, còn 1% ở dạng tự do. Thời gian bán thải tăng theo liều, uống 800mg thì t/2 = 7 -8giờ. Vào dịch não tuỷ bằng 1% liều dùng.

Chỉ định

Thuốc uống (tác dụng toàn thân):

Bệnh nấm toàn thân

Bệnh nấm tại chỗ (sau khi điều trị tại chỗ không kết quả):

Bệnh nấm Candida ở da, niêm mạc nặng, mạn tính. Bệnh nấm nặng đường tiêu hóa mạn tính.

Bệnh nấm Candida âm đạo mạn tính.

Nhiễm khuẩn ở da và móng tay (trừ móng chân).

Dự phòng bệnh nấm ở người suy giảm miễn dịch.

Thuốc bôi tại chỗ:

Các bệnh nấm ở da và niêm mạc (Candida, Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Malassezia furfur…).

Chống chỉ định

Mẫn cảm với thuốc.

Liều và cách dùng

Có thể uống ketoconazol trong hoặc sau khi ăn nhằm làm giảm buồn nôn và nôn.

Ðể đảm bảo sự hấp thu thuốc ở người bệnh thiếu hoặc bị giảm acid hydrocloric ở dịch vị, người ta khuyên nên hòa tan mỗi viên thuốc trong 4 ml dung dịch acid hydrocloric 0,2 N, người bệnh có thể pha loãng tiếp với một lượng nước nhỏ và uống qua một ống bằng thủy tinh hoặc plastic để tránh tiếp xúc với răng và sau đó uống tiếp thêm ngay một cốc nước nữa.

Thuốc cũng được dùng bôi tại chỗ, nơi bị nấm và vùng xung quanh.

Liều uống

Trẻ em trên 2 tuổi: 3,3 – 6,6 mg/kg/ngày, uống 1 lần/ngày.

Người lớn: Liều thông thường 200 mg/ngày, nếu nặng 400 mg/ngày, uống làm một lần.

Bệnh nấm bề mặt khi kháng với điều trị tại chỗ

Nấm Candida (thực quản, âm đạo hoặc da, niêm mạc mạn tính): 200 mg/lần/ngày trong 1 – 2 tuần.

Nấm da đầu: 400 mg/lần/ngày trong 6 tuần (tối thiểu)

Nấm da thân hoặc da đùi: 200 mg/lần/ngày trong 4 tuần hoặc 400 mg/lần, một tuần uống 1 lần, trong 4 – 8 tuần.

Nấm da chân: 200 mg/lần/ngày trong 6 – 8 tuần

Nấm loang: 400 mg/lần/ngày trong 1 hoặc nhiều tháng.

Bệnh nấm toàn thân

Do Blastomyces: 400 mg/lần/ngày trong 6 – 12 tháng (với viêm màng não, nấm đường sinh dục – tiết niệu, hoặc các bệnh nấm nguy hiểm, nên dùng amphotericin).

Candida: Dùng amphotericin thích hợp hơn.

Chromomyces: 200 mg/lần/ngày.

Histoplasma: 400 mg/lần/ngày trong 6 tháng cho các bệnh nhẹ khu trú hoặc rải rác.

Paracoccidioidomyces: 200 – 400 mg/lần/ngày trong 6 tháng, một số trường hợp có thể kéo dài tới 18 tháng.

Bôi tại chỗ

Nấm Candida ở da, lang ben, nấm da thân hoặc nấm da đùi: Bôi 1 lần/ngày trong 2 tuần.

Viêm da bã nhờn: Bôi 2 lần/ngày trong 4 tuần hoặc cho đến khi khỏi bệnh.

Nấm da chân: Bôi 1 lần/ngày trong 2 tuần.

Chú ý đề phòng và thận trọng

Ketoconazol có thể gây độc cho gan vì thế không nên dùng cho những người đã bị bệnh gan. Biến chứng ở gan thường gặp nhiều hơn ở người cao tuổi, phụ nữ, người nghiện rượu hoặc bị suy chức năng gan do những nguyên nhân khác.

Vì ketoconazol cũng có khả năng ức chế quá trình tổng hợp các steroid và chuyển hóa vitamin D, do đó khi điều trị kéo dài ở trẻ em nên hết sức thận trọng.

Dùng ketoconazol kéo dài nhằm dự phòng các bệnh nấm cho những người suy giảm miễn dịch có thể gây ra những thay đổi hormon nghiêm trọng.

Thời kỳ mang thai

Ketoconazol gây quái thai ở chuột (dính ngón và thiếu ngón) ở liều 80 mg/kg/ngày (gấp 10 lần liều uống tối đa khuyên dùng cho người).

Ketoconazol qua được nhau thai, nhưng còn chưa có những nghiên cứu đầy đủ ở người. Thuốc chỉ dùng cho người mang thai khi lợi ích điều trị xác đáng hơn các nguy cơ có thể gây ra cho thai nhi.

Thời kỳ cho con bú

Thuốc có thể tiết vào sữa, do đó người mẹ đang điều trị với ketoconazol không nên cho con bú.

Tương tác thuốc

Với các thuốc ảnh hưởng đến độ acid ở dạ dày

Vì độ acid ở dạ dày cần thiết để hòa tan và hấp thu ketoconazol, nếu dùng cùng với các thuốc làm giảm độ acid hoặc làm tăng pH ở dạ dày (như các chất kháng acid, cimetidin, ranitidin, các chất kháng muscarin) có thể làm giảm sự hấp thu của thuốc chống nấm.

Hấp thu ketoconazol cũng bị giảm khoảng 20% khi dùng cùng với sucralfat (nhưng không phải do làm tăng pH dạ dày).

Nếu cần thiết phải sử dụng các thuốc có ảnh hưởng đến độ acid của dạ dày hoặc sucralfat cho người bệnh đang điều trị ketoconazol thì các thuốc này phải cho dùng sau khi uống ketoconazol ít nhất là 2 giờ.

Với thuốc gây độc cho gan

Vì ketoconazol có độc tính cao với gan nên khi người bệnh dùng thuốc chống nấm đồng thời với các thuốc khác cũng có khả năng gây độc cho gan, thì phải theo dõi cẩn thận, nhất là đối với những người cần điều trị kéo dài hoặc đã có tiền sử bị bệnh gan.

Với terfenadin và astemisol

Kéo dài khoảng QT và những tác dụng trên tim mạch tuy hiếm nhưng nguy hiểm như loạn nhịp tim, ngừng tim, đánh trống ngực, ngất và tử vong đã xảy ra trong số những người bệnh dùng ketoconazol đồng thời với terfenadin ở các liều khuyên dùng. Những tác dụng tương tự trên tim mạch cũng xảy ra khi dùng ketoconazol và erythromycin đồng thời với những liều khuyên dùng của astemisol.

Với cisaprid

Ketoconazol ức chế chuyển hóa cisaprid. Dùng đồng thời ketoconazol và cisaprid, sẽ làm tăng đáng kể nồng độ cisaprid trong huyết tương và một số hiếm trường hợp có khoảng QT bị kéo dài, nhịp nhanh thất, rung thất và xoắn đỉnh. Do đó cấm dùng đồng thời ketoconazol và cisaprid.

Với midazolam và triazolam

Nếu dùng đồng thời, ketoconazol sẽ ảnh hưởng tới dược động học của midazolam hoặc triazolam gây tăng nồng độ đỉnh trong huyết tương và kéo dài nửa đời huyết tương của các benzodiazepin này. Vì nồng độ trong huyết tương tăng, nên tác dụng an thần và gây ngủ của 2 thuốc trên có thể sẽ mạnh hơn và kéo dài hơn.

Cấm dùng đồng thời ketoconazol và triazolam. Cần đặc biệt thận trọng nếu tiêm midazolam cho người bệnh đang điều trị ketoconazol.

Với ciclosporin

Sử dụng đồng thời ketoconazol và ciclosporin làm tăng nồng độ ciclosporin huyết tương và nồng độ creatinin huyết thanh. Một số thầy thuốc khuyên nên cân nhắc giảm liều ciclosporin hoặc thay thế ciclosporin bằng một thuốc giảm miễn dịch khác. Những người bệnh dùng 2 thuốc này đã ổn định thì có thể cần tăng liều ciclosporin khi ngừng ketoconazol.

Với rifampicin và isoniazid

Dùng đồng thời ketoconazol với rifampicin hoặc isoniazid sẽ làm giảm nồng độ ketoconazol trong huyết thanh, do đó không nên dùng đồng thời.

Với các chất chống đông máu coumarin

Ketoconazol có thể làm tăng tác dụng chống đông của các thuốc nhóm coumarin. Khi dùng đồng thời, cần theo dõi cẩn thận tác dụng chống đông và điều chỉnh liều thuốc chống đông.

Với phenytoin

Dùng đồng thời ketoconazol và phenytoin có thể làm thay đổi chuyển hóa của một hoặc cả 2 thuốc này. Cần giám sát nồng độ trong huyết thanh của cả 2 thuốc nếu dùng đồng thời.

Với rượu

Phản ứng disulfiram bao gồm đỏ bừng, nổi ban, phù ngoại vi, buồn nôn và đau đầu, đã xảy ra với một số hiếm người bệnh uống rượu trong thời gian điều trị ketoconazol nhưng thường sẽ mất đi sau ít giờ. Do đó một số thầy thuốc khuyên không nên uống rượu trong khi điều trị và trong 48 giờ sau khi ngừng dùng ketoconazol.

Với các chất corticosteroid

Việc dùng đồng thời ketoconazol và prednisolon hoặc methylprednisolon có thể làm tăng nồng độ của corti-
costeroid trong huyết tương do làm giảm thanh thải 2 thuốc này. Ketoconazol có thể làm tăng tác dụng ức chế tuyến thượng thận của các corticosteroid. Ðiều chỉnh liều corticosteroid có thể là cần thiết nếu dùng đồng thời ketoconazol.

Với loratadin

Một số ít người bệnh uống ketoconazol với liều 200 mg x 2 lần/ngày, nếu dùng đồng thời liều duy nhất 20 mg loratadin sẽ làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) của loratadin trung bình lên 302%, tăng nồng độ đỉnh của loratadin trong huyết tương trung bình lên 251%, tăng AUC của decarboethoxyloratadin (chất chuyển hóa có hoạt tính của loratadin) trung bình lên 155% và tăng nồng độ đỉnh của chất này trong huyết tương trung bình 141% so với những người dùng loratadin và giả dược (placebo).

Tác dụng không mong muốn

Thường gặp

Buồn nôn, nôn (khoảng 3 – 10% người bệnh), đau bụng, táo bón, đầy hơi, chảy máu đường tiêu hóa, ỉa chảy. Các tác dụng này có liên quan đến liều dùng và có thể giảm thiểu nếu dùng thuốc cùng với thức ăn.

Ngứa (khoảng 2% người bệnh), ngoại ban.

Ít gặp

Tăng tạm thời nồng độ transaminase trong huyết thanh.

Ðau đầu, chóng mặt, kích động, ngủ gà hoặc sốt.

Phát ban, viêm da, ban xuất huyết và mày đay.

Hiếm gặp

Phản ứng phản vệ, phản ứng quá mẫn.

Rối loạn thần kinh – tâm thần (khuynh hướng tự tử, trầm cảm nặng…).

Vú to (do tác dụng tăng prolactin bởi tuyến yên) và giảm khả năng tình dục ở người bệnh nam (do ức chế quá trình tổng hợp testosteron).

Viêm gan.

Chứng yếu cơ và đau cơ.

Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng triglycerid huyết; thiểu năng tuyến thượng thận; rụng lông, tóc, dị cảm; các biểu hiện tăng áp lực nội sọ; kích ứng, cảm giác rát bỏng ở nơi bôi thuốc.

Viêm gan thường biểu hiện rõ trong vòng vài tháng điều trị đầu tiên nhưng đôi khi cũng xuất hiện trong tuần điều trị đầu tiên.

Hầu hết các trường hợp độc với gan đã được ghi nhận là ở các người bệnh dùng thuốc trị nấm móng và ở nhiều người khác dùng thuốc trị các bệnh nấm da mạn tính dai dẳng.

Mặc dù tác dụng độc do ketoconazol gây ra với gan thường có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc vài tháng nhưng cũng đã xảy ra một số hiếm trường hợp xấu (như hoại tử gan cấp, biến đổi mỡ ở gan hoặc tử vong).

Quá liều

Trường hợp quá liều, nên rửa dạ dày với natri bicarbonat.