Trong khi sa sút trí tụê là rối loạn phổ biến hàng thứ 2 trong các rối loạn tâm thần ở người cao tuổi, thì Alzheimer là bệnh đứng hàng đầu trong các căn nguyên gây sa sút trí tuệ: 50-60% các trường hợp sa sút trí tuệ là do bệnh Alzheimer; 10-15% các trường hợp sa sút trí tuệ là có sự phối hợp giữa bệnh Alzheimer và bệnh mạch máu não. Bệnh Alzheimer gặp ở 5% người trên 60 tuổi và tỷ lệ này cứ 5 năm lại tăng lên gấp đôi.
Mục lục
Năm 1907, Alois Alzheimer đã mô tả một bệnh nhân nữ 51 tuổi với các biểu hiện sa sút trí tuệ có tính chất tiến triển do một bệnh mà ba năm sau đó Kraepelin đã đặt tên là “bệnh Alzheimer”(AD). Trải qua gần 100 năm, bệnh Alzheimer đã được chẩn đoán trên lâm sàng với nhiều thay đổi về các quan niệm bệnh học cũng như các thành tựu mới trong nghiên cứu về các bệnh nguyên, bệnh sinh. Tuy nhiên các tác giả đều thừa nhận Alzheimer là một đơn thể bệnh. Đây là quá trình bệnh lý có hệ thống các triệu chứng lâm sàng và các tổn thương giải phẫu bệnh đặc trưng ở não được coi là các “tiêu chuẩn vàng” để làm chẩn đoán.
I. Căn nguyên gây bệnh
Yếu tố di truyền, đến nay đã được xác nhận là một trong các nguyên nhân gây bệnh Alzheimer.
Yếu tố di truyền được thấy ở 5% các bệnh nhân Alzheimer và là bệnh Alzheimer khởi phát sớm.
Các biến đổi nhiễm sắc thể đã được di truyền theo kiểu gen trội, tự thân. Tuy nhiên, trong gia đình người mang các biến dị nhiễm sắc thể gây bệnh Alzheimer vẫn có sự khác nhau về tuổi khởi phát bệnh cũng như biểu hiện các triệu chứng. Điều đó được cắt nghĩa là do tác động của môi trường.
– Các biến đổi ở nhiễm sắc thể 21: Các biến đổi về gen của Protein tiền chất Amyloid (APP) trên nhiễm sắc thể 21 đã được mô tả ở các bệnh nhân Alzheimer khởi phát sớm có tính gia đình. Các biến đổi này xuất hiện ở gần đầu và ở phần cuối của chuỗi peptid. Các biến đổi này tác động đến quá trình dị hoá APP và làm tăng sản xuất ra các protein β Amyloid (Aβ) đặc biệt là dạng có 42 acide amine gây chết nơron.
– Các biến đổi ở gen nằm ở vùng giữa nhánh dài của nhiễm sắc thể 14-gen kiểm soát tổng hợp preseniline 1 và biến đổi gen ở nhiễm sắc thể 1 gọi là gen tổng hợp preseniline 2. Các biến đổi này cũng dẫn đến hậu quả làm tăng sản xuất ra protein Aβ 42 acide amine.
II. Các yếu tố nguy cơ gây bệnh Alzheimer
Rất nhiều bệnh nhân bị Alzheimer có khởi phát muộn sau tuổi 60 và xuất hiện ở những gia đình không có yếu tố di truyền. Người ta đã xác nhận Alzheimer là bệnh có nhiều yếu tố căn nguyên, nhiều cơ chế bệnh sinh và có các biểu hiện lâm sàng khác nhau ở các bệnh nhân. Các yếu tố hiện được coi là nguy cơ có thể dẫn đến bệnh Alzheimer.
1- Các kiểu gen gây ra cơ địa dễ bị bệnh Alzheimer
hiện có 3 kiểu gen được mô tả là đã gây ra tính dễ bị bệnh Alzheimer. Đặc biệt là gen Apolipotein (ApoE). Đây là gen kiểm soát việc tổng hợp 3 loại protein ApoE2, ApoE3 và ApoE4. ApoE4 được xác định là có tác động làm tăng lắng đọng protein Aβ, thay đổi sự kết tập các Amyloid để tạo ra các mảng lão suy. Gen ApoE mang allen Ψ4 được thấy ở 50% các bệnh nhân Alzheimer.
Gen tổng hợp protein receptor lipoprotein (LRP) được mã hoá di truyền bởi các allen trên
nhiễm sắc thể 12 và gen tổng hợp yếu tố kháng nguyên bạch cầu người (HLA) được mã hoá bởi các allen A2 trên nhiễm sắc thể 6 đều được thấy là có liên quan đến việc làm tăng đáng kể số lượng các mảng lão suy và sự khởi phát sớm bệnh Alzheimer.
Những cá thể mang 1 trong 3 gen này có nguy cơ cao bị bệnh. Tuy nhiên, bệnh còn xuất hiện cả ở những người không có yếu tố nguy cơ này.
2- Các yếu tố biểu sinh (Epigenitec factors)
– Tiền sử gia đình có người bị bệnh Alzheimer. Các thành viên trong gia đình này có thể mang các biến đổi di truyền đã được xác định rõ (ở nhiễm sắc thể 21,14,1…) hoặc mang các kiểu gen làm tăng cơ địa dễ bị bệnh như ApoE4…. Tần số xuất hiện bệnh là 50% trong số con các bệnh nhân Alzheimer – cao gấp 4 lần so với những người không có tiền sử gia đình bị bệnh này.
– Tuổi là yếu tố nguy cơ rất lớn với bệnh Alzheimer. ở người trên 60 tuổi, cả tỷ lệ mắc chung và tỷ lệ mắc mới bệnh Alzheimer cứ sau 5 năm lại tăng lên gấp đôi: ở nhóm tuổi 65-69 số người bị bện là 2%; ở nhóm tuổi 80-85 số người bị bệnh là 30-40%…
– Giới: Nhiều tác giả cho là phụ nữ thường sống lâu hơn nam giới, do vậy phụ nữ có thể được thấy nhiều hơn trong quần thể các bệnh nhân Alzheimer
– Tiền sử chẩn thương sọ não: dường như có một sự tác động cộng lực của các yếu tố chấn thương sọ não cũ, kiểu gen Apo4 và sự tăng lắng đọng Amyloid… tạo ra một tố bẩm làm tăng cường tính dễ bị Alzheimer.
– Các yếu tố chu vi đầu, kích thước não, trí thông minh .. cũng được coi là liên quan đến khả năng chống đỡ với quá trình thoái hoá trong bệnh Alzheimer.
3- Các yếu tố tác động khác
– Yếu tố nhiễm độc nhôm: tình trạng nhiễm độc nhôm dường như có liên quan đến sự tăng lắng đọng protein β Amyloid và số lượng các đám rối sợi thần kinh trong não bệnh nhân Alzheimer.
– Yếu tố nhiễm trùng (virus chậm) giống như bệnh creutzfeld-Jakob)
– Các rối loạn chuyển hoá: phản ứng oxy hoá quá mức dẫn đến tăng các gốc tự do. Các gốc tự do này cũng được cho là có liên quan đến sự kết hợp và tăng lắng đọng protein Aβ gây chết tế bào thần kinh. Sự giảm lưu lượng máu não, rối loạn sinh tổng hợp các yếu tố dinh dưỡng thần kinh… cũng được giả định là có vai trò trong cơ chế gây bệnh Alzheimer.
III. Các tổn thương tổ chức não trong bệnh Alzheimer
Bệnh Alzheimer có đặc trưng là tổn thương trong não với các loại tổn thương khác nhau.
1. Các mảng lão suy (Neuritic plaques):
Tổn thương bên ngoài nơron, đó là một cấu trúc hình cầu đường kính từ 15-20 µm. Mảng bao gồm một nhân Amyloid ở trung tâm. Bao xung quanh nhân đó là các tế bào thần kinh loạn dưỡng với các sợi xoắn kép và bất thường trong cấu trúc lưới nội bào, ty lạp thể… Người ta còn thấy các tế bào hình sao, các tiểu thần kinh đệm (microglie) và các biểu hiện một phản ứng viêm rõ rệt ngay bên trong và vùng liền kề với các mảng thần kinh. Đây là tổn thương não khá đặc hiệu có trong bệnh Alzheimer và quá trình già hoá. Số lượng mảng lão suy xuất hiện ở não trong mối liên quan với tuổi tác được dùng làm tiêu chuẩn chẩn đoán tổ chức học trong bệnh Alzheimer.
2. Các đám rối sợi thần kinh (Neurofibrilary taugles)
Đây là tổn thương trong tế bào thần kinh.
Tổn thương bao gồm các đám sợi xoắn kép ở thân và đôi khi lan rộng tới tận đuôi gai của các tế bào thần kinh. Các đám rối này bao gồm các sợi nguyên bào (protofilaments) có các Tau-protein bị phosphoryl hoá bất thường và quá mức. Sự phosphoryl hoá bất thường này làm mất khả năng gắn kết đặc hiệu của Tau với các tiểu thể hình ống (micro-tubles), khi đó chức năng vận chuyển tương bào của lưới nội bào sẽ bị rối loạn và gây chết nơron. Các đám rối sợi thần kinh xuất hiện và phân bố có tính chất hệ thống trong não tương ứng với sự xuất hiện các triệu chứng của bệnh Alzheimer. Tuy các đám rối này còn được thấy cả trên não những bệnh nhân bị các bệnh khác như liệt trên nhân tiến triển, bệnh Parkinson sau viêm não, … Các đám rối sợi xoắn kép cùng với số lượng các mảng lão suy vẫn được coi là căn cứ cơ bản trong các “tiêu chuẩn vàng” về tổ chức học để chẩn đoán bệnh Alzheimer.
3. Hiện tượng mất neuron
Đây là tổn thương luôn thấy ở não bệnh nhân Alzheimer đặc biệt là mất các nơron lớn ở bề mặt vỏ não. Mất nơron được thấy có liên quan với việc xuất hiện nhiều hơn các tế bào hình sao.
4. Các thay đổi ở synapse thần kinh
Các synapse có thể bị thay đổi hoặc mất đi tới 45% ở não bệnh nhân Alzheimer nhất là ở vỏ não, vùng hồi hải mã. Sự tương ứng giữa mất synapse và suy giảm nhận thức ở bệnh nhân Alzheimer là rõ rệt hơn hẳn so vơí các mảng và đám rối sợi thần kinh. Tuy nhiên cơ chế của tổn thương synapse và thoái hoá nơron trong bệnh sinh của bệnh Alzheimer còn vẫn chưa được hiểu biết một cách đầy đủ.
5. Thoái hoá mạch máu dạng tinh bột
Có sự lắng đọng Amyloid cả ở các mạch máu não, nhất là các mạch máu ở bề mặt vỏ não bệnh nhân Alzheimer. ở các mạch máu nhỏ sự lắng đọng Amyloid đôi khi còn được bao bọc bởi một qúa trình viêm.
6. Thoái hoá không bào dạng hạt
Đây là tổn thương đặc biệt chỉ thấy ở não bệnh nhân
Alzheimer mà rất hiếm khi thấy ở não người già bình thường. Tổn thương thường được thấy ở các tế bào tháp của hồi hải mã. Các không bào xuất hiện trong bào tương của tế bào tháp và chứa một hạt rắn chắc, thuần nhất. Các hạt này có phản ứng với các kháng thể kháng sợi nguyên bào thần kinh.
IV. Giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của bệnh Alzheimer
Cho đến nay người ta đã thừa nhận Alzheimer là một bệnh thoái hoá não do nhiều nguyên nhân gây ra, không đồng nhất về mặt di truyền, phát sinh và tiến triển theo những cơ chế không hoàn toàn giống nhau giữa các bệnh nhân. Tuy nhiên người ta đã đưa ra một giả thuyết để liên kết vai trò tất cả các thành tố cơ bản trong bệnh nguyên, bệnh sinh khác nhau.
Giả thuyết về hệ thống truyền đạt thần kinh bằng Acetylcholin
Đây là giải thuyết đầu tiên của bệnh. Giả thuyết này đề xuất nguyên nhân gây bệnh là do giảm sự tổng hợp của các chất truyền đạt thần kinh acetylcholin. Trong một thời gian dài, giả thuyết này là cơ sở cho đa số các thuốc điều trị được chỉ định.
Tuy nhiên, gần đây, giả thuyết này không còn được ủng hộ bởi các thuốc dùng để trị thiếu hụt acetylcholine không thực sự mang lại hiệu quả đối với bệnh nhân
Giả thuyết về sự tích tụ Amyloid beta
Giả thuyết này bắt đầu được nhắc đến từ năm 1991, cho rằng chính sự tích tụ của amyloid beta chính là nguyên nhân gây nên bệnh alzheimer. Cơ sở của giả thuyết này bắt nguồn từ việc vị trí gen sản xuất protein tiền chất amyloid (gen APP) tìm thấy ở những người mắc bệnh alzheimer. Ngoài ra, một số nghiên cứu trên loài chuột bị biến đổi gen APP cũng cho thấy có các đám rối sợi amyloid và các chứng suy giảm ghi nhớ.
Giả thuyết protein amyloid
Giả thuyết này được nhắc đến trong năm 2009, cho rằng amyloid đã cắt bỏ bớt các cầu nối thần kinh trong não bộ ở giai đoạn phát triển nhanh chóng của con người ở độ tuổi thiếu nhi, làm mất dần các tế bào thần kinh tìm thấy ở bệnh alzheimer. Và chuỗi phản ứng N-APP/DR6 làm cắt bỏ một đoạn phía đầu amine của protein APP của quá trình lão hóa não đã bị kích hoạt gây nên bệnh.
Giả thuyết do myelin bị phá hủy
Có nhiều giả thuyết khác cho rằng chính sự phá hủy myelin trong não khi quá trình lão hóa não diễn ra đã gây ra bệnh. Sự mất mát myelin khiến khả năng dẫn truyền của trục thần kinh axon bị giảm đi làm mất dần các nơron già cũ. Khi myelin bị phân hủy thải ra sắt cũng khiến cho các nơron thần kinh bị phá hủy.
Ứng kích oxy hóa cũng là một nguyên nhân đáng kể trong việc hình thành bệnh
Di truyền gen cũng là nguyên nhân được nhiều người nghĩ đến nhưng điều này không thực sự thuyết phục trên 100% bệnh nhân. Bởi thực tế có một số người bị alzheimer hoàn toàn đơn độc, không ai khác trong gia đình từng mắc phải bệnh này.
Cơ chế bệnh sinh Alzheimer
Cơ chế gây bệnh alzheimer chính là quá trình thay đổi trong việc sản xuất và tích tụ peptide amyloid beta. Tuy nhiên, mức độ biến đổi như thế nào thì dẫn tới bệnh alzheimer vẫn chưa được khẳng định chính xác. Cơ bản cơ chế chỉ cảnh báo về cơ chế gây bệnh là sự biến đổi này.
Cơ chế lý giải rằng, sự tích tụ của peptide amyloid beta đã kích hoạt việc thoái hóa nơron. Sự tích tụ của các vi sợi amyloid là dạng độc tố ngăn cản sự cân bằng ion canxi trong tế bào, dẫn đến kích hoạt sự chết tế bào theo chương trình. Mặt khác, amyloid cũng tích tụ nhiều hơn trong ti thể ở tế bào của não, ức chế chức năng của một số enzym và việc sử dụng glucose trong nơron ở bệnh nhân alzheimer.
Một số quá trình viêm và các cytokine đóng vai trò trong bệnh học của AD. Những triệu chứng viêm của việc hủy hoại mô cũng có thể là cơ chế của bệnh lý này.
Ngoài ra, sự thay đổi của việc phân bổ các neurotrophin – chất điều hòa sự sống, quá trình phát triển và chức năng của nơron và biểu hiện thụ thể của chúng cũng được mô tả trong cơ chế bệnh alzheimer.
